Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Abacavir / lamivudine Zentiva 600 mg / 300 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’abacavir (sous forme de sulfate) et 300 mg de lamivudine.

Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 9,36 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle oblong avec des dimensions env. 20 x 10 mm.

4. Caractéristiques cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L'abacavir / lamivudine est indiqué dans le traitement d'association antirétrovirale dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg. (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant de commencer le traitement par abacavir, le dépistage du port de l’allèle HLA-B * 5701 doit être effectué chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit sa race (voir rubrique 4.4). ). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B * 5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de Infection à VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:

La posologie recommandée d'abacavir / lamivudine est d'un comprimé une fois par jour. | || 279

Children under 25 kg:

L'abacavir / lamivudine ne doit pas être administré aux enfants de moins de 25 kg, car il s'agit d'un comprimé à dose fixe qui ne peut être réduit.

Abacavir/lamivudine is a fixed-dose tablet and should not be prescribed for patients requiring dose adjustments. Separate preparations of abacavir or lamivudine are available in cases where discontinuation or dose adjustment of one of the active substances is indicated. In these cases the physician should refer to the individual product information for these medicinal products.

Populations particulières

Personnes âgées:

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients de plus de 65 ans. Des précautions particulières sont conseillées dans ce groupe d'âge en raison de modifications liées à l'âge, telles que la diminution de la fonction rénale et l'altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale:

L'abacavir / lamivudine n'est pas recommandé utiliser chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique:

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, l'utilisation d'abacavir / lamivudine n'est pas recommandée à moins que cela ne soit jugé nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une surveillance étroite est nécessaire, y compris une surveillance des taux plasmatiques d'abacavir si possible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique:

La sécurité et l'efficacité de l'abacavir / lamivudine chez les enfants pesant moins de 25 kg n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans sections 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Mode d'administration

Voie orale.

L'abacavir / lamivudine peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les rubriques 4.4 et 4.8.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales relatives à l'abacavir et à la lamivudine sont incluses dans cette section. Il n’existe pas de précautions ni d’avertissements supplémentaires concernant l’abacavir / lamivudine.

Il a été prouvé que la suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Réactions d'hypersensibilité (voir également rubrique 4.8)

L'abacavir est associé à un risque d'hypersensibilité. réactions indésirables (HSR) (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et / ou des éruptions cutanées accompagnées d'autres symptômes indiquant une atteinte de plusieurs organes. Des HSR ont été observés avec l’abacavir, dont certains menaçaient le pronostic vital et, dans de rares cas, étaient fatals, lorsqu’ils ne sont pas gérés de manière appropriée.

Le risque de survenue de la HS par l'abacavir est élevé Allèle HLA-B * 5701. Cependant, les HSR d'abacavir ont été rapportés à une fréquence plus basse chez les patients ne portant pas cet allèle.

Il convient donc de respecter les principes suivants:

• Le statut HLA-B * 5701 doit être respecté. toujours être documenté avant le début du traitement.

• L’abacavir / lamivudine ne doit jamais être initié chez les patients présentant un statut HLA-B * 5701 positif, ni chez les patients présentant un statut HLA-B * 5701 négatif HSA présumé d'abacavir sous un schéma thérapeutique antérieur contenant de l'abacavir. (par exemple, Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq)

L'abacavir / lamivudine doit être arrêté sans délai, même en l'absence du HLA-B * 5701 allèle, si une HSR est suspectée. Un retard du traitement par abacavir / lamivudine après une hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

• Après l'arrêt du traitement par abacavir / lamivudine pour suspicion de THS, Abacavir / lamivudine ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple, Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être réintroduit. | || 359

    • Restarting abacavir containing products following a suspected abacavir HSR can result in a prompt return of symptoms within hours. This recurrence is usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.

• Afin d'éviter de recommencer à prendre de l'abacavir, les patients ayant présenté une suspicion de THS doivent être informés de l'élimination de leur Abacavir / lamivudine restants, comprimés

Description clinique de la HSR d'abacavir

La HSR de l'abacavir a été bien caractérisée au cours d'études cliniques et lors du suivi post-commercialisation. Les symptômes sont généralement apparus au cours des six premières semaines (délai médian d'apparition de 11 jours) du début du traitement par l'abacavir,, bien que ces réactions puissent survenir à tout moment du traitement.

Presque toutes les HSR à l'abacavir incluent de la fièvre et / ou des éruptions cutanées. D'autres signes et symptômes observés dans le cadre de la RNH d'abacavir sont décrits en détail à la rubrique 4.8 (Description de certains effets indésirables), notamment des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Fait important, de tels symptômes peuvent conduire à un diagnostic erroné de la RSS comme une maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou une gastro-entérite.

Les symptômes liés à la RSS empirent avec la poursuite du traitement et peuvent menaçant la vie. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

Rarement, les patients qui ont arrêté l'abacavir pour des raisons autres que les symptômes de la RSS ont également présenté des réactions menaçant le pronostic vital quelques heures après la reprise du traitement par l'abacavir (voir rubrique 4.8). effets indésirables sélectionnés). Le redémarrage de l'abacavir chez ces patients doit s'effectuer dans un environnement où une assistance médicale est disponible.

Paramètres de poids et métabolisme

Une augmentation du poids et du taux de lipides et de glucose dans le sang peut survenir. pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Dans le cas des lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet thérapeutique, tandis que dans le cas d'un gain de poids, il n'existe aucune preuve solide en rapport avec un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être gérés de manière cliniquement appropriée.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée, mais une relation de cause à effet avec la lamivudine et l'abacavir est incertaine.

Risque virologique échec

• Triple thérapie nucléosidique: un taux élevé d'échecs virologiques et d'émergence d'une résistance à un stade précoce, lorsque l'abacavir et la lamivudine ont été associés au ténofovir disoproxil en une prise quotidienne unique

• Le risque d'échec virologique associé à l'abacavir / lamivudine pourrait être supérieur à celui d'autres options thérapeutiques (voir rubrique 5.1).

Maladie du foie

L'innocuité et l'efficacité de l'abacavir / lamivudine n'ont pas établie chez des patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. L’abacavir / lamivudine n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue traitement antirétroviral d'association et doit être surveillé conformément à la pratique habituelle. En cas de signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C chronique

Patients présentant une hépatite chronique B ou C et les patients traités par une association d'antirétroviraux courent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour l'hépatite B ou l'hépatite C, veuillez également vous reporter aux informations relatives au produit correspondant à ces médicaments.

Si la lamivudine est utilisée en association avec le traitement du VIH et de l'hépatite B (VHB) , des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'infection à l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des caractéristiques du produit pour les produits contenant de la lamivudine qui sont indiqués pour le traitement du VHB.

Si l'abacavir / lamivudine est chez les patients co-infectés par le VHB, il est recommandé de surveiller périodiquement les tests de la fonction hépatique et les marqueurs de la réplication du VHB, car le retrait de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite (voir le Résumé des caractéristiques du produit pour les produits contenant de la lamivudine indiqués). pour le traitement du VHB).

Un dysfonctionnement mitochondrial après une exposition in utero

Des analogues de nucléosides et de nucléotides peuvent avoir un impact sur le fonctionnement mitochondrial plus ou moins prononcée avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons séronégatifs exposés au VIH in utero et / ou après l'administration de analogues nucléosidiques: ils concernaient principalement des schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces réactions ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques tardifs ont rarement été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Que ces troubles neurologiques soient transitoires ou permanents est actuellement inconnu. Ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues de nucléosides et de nucléotides qui présentent des signes cliniques graves d'étiologie inconnue, en particulier des effets neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes afin de prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivité immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au Au moment de l’instauration de la thérapie antirétrovirale combinée (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des troubles cliniques graves, voire une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l’initiation du traitement. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou localisées et la Pneumocystis jirovecii pneumonie (souvent appelée PCP). Tous les symptômes inflammatoires doivent être évalués et un traitement instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés lors d'une réactivation immunitaire. Cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et / ou une exposition à long terme au traitement CART. Les patients doivent être informés de l'avis d'un médecin s'ils ressentent des douleurs articulaires, des raideurs articulaires ou des difficultés de mouvement.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que l'abacavir / lamivudine ou tout autre la thérapie antirétrovirale ne guérit pas l’infection à VIH et qu’ils peuvent toujours développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection à VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique étroite de médecins expérimentés dans le traitement de ces maladies associées au VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré un lien entre l'infarctus du myocarde et l'utilisation de l'abacavir . Les personnes étudiées étaient principalement des patients expérimentés sous antirétroviraux. Les données des essais cliniques ont montré un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne pouvaient pas exclure une légère augmentation du risque. Globalement, les données disponibles sur les cohortes d’observation et les essais randomisés font apparaître une certaine incohérence. Par conséquent, aucune relation de cause à effet ne peut être ni confirmée ni réfutée, entre le traitement à l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. À ce jour, il n'existe aucun mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. Lors de la prescription de l'abacavir / lamivudine, il convient de prendre des mesures afin de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Interactions médicamenteuses:

L'abacavir / lamivudine ne doit pas être pris avec tout autre médicament contenant de la lamivudine ou avec de l’emtricitabine.

L’association lamivudine-cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Sodium || 464 = == Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il ne contient pas de sodium.

This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially “sodium free”.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions || 468 = == L’abacavir / lamivudine contient de l’abacavir et de la lamivudine; par conséquent, toutes les interactions identifiées pour ceux-ci individuellement concernent l’abacavir / lamivudine. Des études cliniques ont montré qu'il n'existait aucune interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

Abacavir/lamivudine contains abacavir and lamivudine, therefore any interactions identified for these individually are relevant to Abacavir/lamivudine. Clinical studies have shown that there are no clinically significant interactions between abacavir and lamivudine.

L'abacavir est métabolisé par les enzymes UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase. la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs des enzymes UGT ou de composés éliminés par l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de lamivudine dans les urines est médiée par des transporteurs de cations organiques (OCT); L’administration concomitante de lamivudine et d’inhibiteurs de l’OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

L’abacavir et la lamivudine ne sont pas métabolisés de manière significative par les enzymes du cytochrome P450 (tels que le CYP3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6), et n’inhibent ou ne induisent pas cette enzyme. système. Par conséquent, les interactions avec les inhibiteurs antirétroviraux de la protéase, les non-nucléosides et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.

Abacavir/lamivudine should not be taken with any other medicinal products containing lamivudine (see section 4.4). The list below should not be considered exhaustive but is representative of the classes studied.

Médicaments par domaine thérapeutique

Interaction

Variation de la moyenne géométrique (%) (Possible mécanisme)

Recommandation concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine / Abacavir || 504

Interaction not studied.

No dosage adjustment necessary.

Didanosine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Zidovudine / Abacavir || 519

Interaction not studied

Zidovudine/Lamivudine

Zidovudine à une dose unique de 300 mg

Lamivudine à une dose unique de 150 mg

Lamivudine: ASC

Zidovudine: AUC

Emtricitabine / Lamivudine

En raison de similitudes, l'abacavir / lamivudine ne doit pas être administré en association avec d'autres analogues de la cytidine, tels que l'emtricitabine.

ANTI-INFECTIVE PRODUCTS

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) / Abacavir

Interaction non étudiée.

No abacavir/lamivudine dosage adjustment necessary.

Lorsque l'administration concomitante de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. Des doses élevées de triméthoprime / sulfaméthoxazole pour le traitement de Pneumocystis jirovecii de pneumonie (PCP) et de toxoplasmose n'ont pas été étudiées et doivent être évitées

Triméthoprim / sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole) / Lamivudine (160 mg / 800 mg une fois par jour pendant 5 jours / une dose unique de 300 mg)

Lamivudine: AUC ↑ 40%

Triméthoprime: AUC ↔

Sulfamethoxazole: AUC ↔

(inhibition du transporteur de cations organiques)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine / Abacavir || 580

Interaction not studied.

Potentiel de diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.

Données insuffisantes pour recommander un ajustement posologique.

Rifampicin / Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital / Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d'abacavir par induction par UGT. .

Données insuffisantes pour recommander un ajustement de la posologie.

Phénobarbital / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne / Abacavir || 619

Interaction not studied.

Possibilité de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d'abacavir par le biais Induction UGT.

Données insuffisantes pour recommander un ajustement posologique.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne / Lamivudine

Interaction non étudiée. | || 636

ANTIHISTAMINES (HISTAMINE H2 RECEPTOR ANTAGONISTS)

Ranitidine / Abacavir || 643

Interaction not studied.

Aucune adaptation posologique requise.

Ranitidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. Ranitidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

Cimétidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire. | == Cimétidine / Lamivudine

Cimetidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. Cimétidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

CYTOTOXICS

Cladribine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant ainsi un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association en milieu clinique. Certains résultats cliniques suggèrent également une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine

Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOIDS

Methadone/Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours / une dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir: ASC

C max 35%

Méthadone: CL / F ↑ 22%

Aucun ajustement de la posologie de l'abacavir / lamivudine n'est nécessaire. .

Une adaptation posologique de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients; occasionnellement, il peut être nécessaire de titrer à nouveau la méthadone.

Méthadone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

RETINOIDS

Composés rétinoïdes (par exemple, l'isotrétinoïne ) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible compte tenu du chemin commun d’élimination via l’alcool déshydrogénase.

Données insuffisantes pour recommander un ajustement posologique.

Composés rétinoïdes (par exemple, isotrétinoïne) / Lamivudine

Aucune étude d'interaction médicamenteuse

Interaction non étudiée. || | 751

MISCELLANEOUS

Ethanol / Abacavir

(0,7 g / kg à dose unique / 600 mg à dose unique)

Abacavir: ASC ↑ 41% | || 762

Ethanol: AUC ↔

(inhibition de l'alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ethanol / Lamivudine

Interaction not studied.

Solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudine

Dose unique de solution orale de lamivudine 300 mg

Lamivudine:

ASC 14%; 32%; 36%

C max ↓ 28% 52% 55%

Si possible, évitez la co-administration chronique d'abacavir / lamivudine avec les médicaments contenant du sorbitol ou d'autres poly-alcools à action osmotique ou des alcools monosaccharidiques (par exemple, xylitol, mannitol, lactitol, maltitol). Envisager une surveillance plus fréquente de la charge virale en VIH-1 lorsque la coadministration chronique ne peut être évitée.

Abréviations: ↑ = Augmentation; ↓ = diminution; ↔ = pas de changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; C max = concentration maximale observée; CL / F = clairance orale apparente

Population pédiatrique

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement || 806 = == Grossesse

Pregnancy

En règle générale, lorsqu’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection à VIH chez la femme enceinte et, partant, pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doit être prise en compte.

Les études chez l'animal réalisées avec l'abacavir ont montré une toxicité pour le développement de l'embryon et du fœtus chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation du nombre de décès embryonnaires précoces chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3). Les principes actifs de l'abacavir / lamivudine peuvent inhiber la réplication de l'ADN cellulaire et il a été démontré que l'abacavir était cancérogène chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le transfert placentaire d'abacavir et de lamivudine a été observé chez l'homme.

Chez les femmes enceintes traitées à l'abacavir, plus de 800 effets consécutifs à une exposition au premier trimestre et plus de 1000 effets consécutifs à une exposition aux deuxième et troisième trimestres n'indiquent aucune anomalie et effet fœtal / néonatal. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, plus de 1 000 résultats du premier trimestre et plus de 1 000 des expositions du deuxième et du troisième trimestre ne montrent aucun effet malformatif ni effet foeto / néonatal. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’abacavir / lamivudine pendant la grossesse, mais le risque malformatif est peu probable chez l’homme, sur la base de ces données.

Pour les patientes co-infectées par l’hépatite traitées par un médicament contenant de la lamivudine comme l'abacavir / lamivudine et, par la suite, devenir enceinte, il faut envisager la possibilité d'une récurrence de l'hépatite à l'arrêt du traitement par la lamivudine.

Dysfonctionnement mitochondrial

Des nucléosides et des analogues de nucléotides ont été démontré in vitro et in vivo pour causer un degré variable de dommage aux mitochondries. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons séronégatifs exposés au VIH in utero et / ou après l'accouchement à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Breast-feeding

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel.

Sur la base de plus de 200 couples mère / enfant traités pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons nourris au sein de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% chez les mères). sériques) et diminuent progressivement pour atteindre des niveaux indétectables lorsque les nourrissons nourris au sein atteignent 24 semaines. Il n'existe aucune donnée disponible sur l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine lorsqu'ils sont administrés à des bébés âgés de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes séropositives de ne pas allaiter leur bébé, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter transmission du VIH.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que ni l'abacavir ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude Conduire et utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de l'abacavir / lamivudine doivent être pris en compte lors de l'examen de l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir / lamivudine étaient cohérents avec les profils d'innocuité connus de l'abacavir et de la lamivudine administrés en tant que médicament distinct des produits. Pour nombre de ces effets indésirables, il est difficile de savoir s'ils sont liés à la substance active, à la vaste gamme d'autres médicaments utilisés dans la gestion de l'infection par le VIH ou s'ils résultent du processus pathologique sous-jacent.

Many of the adverse reactions listed in the table below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity. Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity (see section 4.4). Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out. In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins éventuellement liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont répertoriés par système classe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), courantes (> 1/100 à <1> 1/1000 à <1> 1 / 10 000 à <1>

Système corporel

Abacavir

Lamivudine

Blood and lymphatic systems disorders

Peu fréquent: Neutropénie et anémie (parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare: Pure aplasie des globules rouges

Troubles du système immunitaire

Commun: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun: anorexie

Très rare: acidose lactique

Très rare: acidose lactique

Troubles du système nerveux

Commun: mal de tête

Commun: Mal de tête, insomnie.

Très rare: Des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Toux, symptômes nasaux

Gastro troubles intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée

Rares: une pancréatite a été rapportée, mais un lien de causalité avec l'abacavir le traitement est incertain

Fréquent: Nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée

Rares: Hausse de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents: Hausse transitoire des enzymes hépatiques (AST, ALT),

Rare. : Hépatite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rare || 993 : erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

Fréquent: Eruption cutanée, alopécie

Rare: | || 1002 Angioedema

Troubles musculo-squelettiques et conjonctifs

Fréquent: Arthralgie, troubles musculaires

Rare: || | 1016 Rhabdomyolysis

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Commun: fièvre, léthargie, fatigue.

Commun: fatigue, malaise, fièvre.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et les symptômes de ce syndrome sont décrits au dessous de. Celles-ci ont été identifiées à partir d'études cliniques ou d'une surveillance post-commercialisation. Ceux qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d'hypersensibilité sont en caractères gras.

Presque tous les patients développant des réactions d'hypersensibilité auront de la fièvre et / ou ou une éruption cutanée (généralement maculo-papuleuse ou urticaire) dans le cadre du syndrome, mais des réactions se sont produites sans éruption cutanée ni fièvre. Parmi les autres symptômes clés figurent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou constitutionnels tels que léthargie et malaise.

peau

Eruption cutanée (généralement maculo-papuleuse ou urticaire)

Gastrointestinal tract

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations de la bouche

Voies respiratoires

Dyspnée, toux || | 1066 , sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure

Divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, adénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie

Neurologiques / psychiatriques

Maux de tête, paresthésie

Hématologiques

Lymphopénie

Foie / pancréas

Tests de la fonction hépatique élevée, Hépatite, insuffisance hépatique

Système musculo-squelettique

Myalgie, rarement myolyse, arthralgie, taux élevé de créatine phosphokinase

Urologie

Créatinine élevée, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette RSS se détériorent avec la poursuite du traitement et peuvent constituer un danger de mort et dans de rares cas. Par exemple, avoir été fatal.

Le redémarrage de l'abacavir après une HSH d'abacavir entraîne un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence de la HSR est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension potentiellement mortelle et la mort. Des réactions similaires sont également survenues peu fréquemment après la reprise du traitement par l'abacavir chez des patients présentant l'un des principaux symptômes d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l'arrêt de l'abacavir; et dans de très rares cas ont également été observés chez des patients ayant repris le traitement sans symptôme précédent de HSR (c'est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement. traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés lors d'une reconstitution immunitaire; Cependant, le délai d'apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie liée au VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement CART. Cette fréquence est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données sur l'innocuité à l'appui d'une posologie unique par jour chez les patients pédiatriques provient de l'essai ARROW (COL105677), dans lequel 669 Les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 12 mois à 17 ans) ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine une ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Au sein de cette population, 104 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 pesant au moins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine une fois par jour. Aucun problème d'innocuité supplémentaire n'a été identifié chez les sujets pédiatriques recevant une dose une ou deux fois par jour par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Signaler des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est important. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le programme Yellow Card à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié à la suite d'un surdosage aigu par l'abacavir ou la lamivudine, à l'exception de ceux mentionnés comme effets indésirables.

En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe de toxicité. (voir rubrique 4.8), et le traitement de soutien standard appliqué si nécessaire. Comme la lamivudine est dialysable, une hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, combinaisons. Code ATC: J05AR02.

Mécanisme d'action

L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 (LAV2 et EHO). L'abacavir et la lamivudine sont tous deux métabolisés séquentiellement par les kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TP) respectifs, qui sont les fractions actives.

La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme triphosphate active de l'abacavir) sont des substrats inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH (RT). Cependant, leur activité antivirale principale réside dans l'incorporation de la forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne. L'abacavir et les lamivudine triphosphates présentent une affinité significativement inférieure pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste in vitro n'a été observé avec la lamivudine et d'autres antirétroviraux (agents testés: didanosine, névirapine et zidovudine). L’activité antivirale de l’abacavir en culture cellulaire n’est pas antagonisée lorsqu’elle est associée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), la névirapine (inhibiteur de la protéase) ) amprénavir.

Activité antivirale in vitro

Il a été démontré que l’abacavir et la lamivudine inhibaient la réplication de souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types de cellules, y compris les lymphocytes T transformés. des lignées, des lignées dérivées de monocytes / macrophages et des cultures primaires de lymphocytes de sang périphérique activés (PBL) et de monocytes / macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour effectuer la réplication virale de 50% (CE 50) ou de 50% de concentration inhibitrice (IC 50) varied according to virus and host cell type.

La CE moyenne 50 pour l'abacavir contre les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 variait de 1,4 à 5,8 µM. La CE médiane ou moyenne 50 pour la lamivudine par rapport aux souches de laboratoire du VIH-1 allait de 0,007 à 2,3 µM. La CE moyenne 50 contre les souches de laboratoire du VIH-2 (LAV2 et EHO) variait de 1,57 à 7,5 µM pour l'abacavir et de 0,16 à 0,51 µM pour la lamivudine.

La CE 50 Les valeurs de l'abacavir vis-à-vis des sous-types de VIH-1 du groupe M (AG) allaient de 0,002 à 1,179 µM, contre 0,022 à 1,21 µM pour le groupe O, et contre les isolats de VIH-2, de 0,024 à 0,49 µM. Pour la lamivudine, les valeurs CE 50 contre les sous-types de VIH-1 (AG) vont de 0,001 à 0,170 µM, contre 0,030 à 0,160 µM pour le groupe O et contre les isolats de VIH-2. de 0,002 à 0,120 µM dans les cellules mononucléées du sang périphérique.

Échantillons de base du VIH-1 provenant de sujets naïfs de thérapie, sans substitution d'acide aminé associée à résistance ont été évalués à l'aide du test Virco Antivirogram ™ à cycles multiples (n = 92 de COL40263) ou du test Monogram Biosciences PhenoSense ™ (n = 138 de ESS30009). Celles-ci ont abouti à des valeurs médianes d'EC 50 de 0,912 µM (extrêmes: 0,493 à 5,017 µM) et de 1,26 µM (extrêmes de 0,72 à 1,91 µM) pour l'abacavir, et de la CE médiane | || 1194 50 valeurs respectives de 0,429 µM (extrêmes: 0,200 à 2,007 µM) et de 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM) pour la lamivudine.

Analyses de sensibilité phénotypique de des isolats cliniques de patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et présentant des sous-types non B du groupe M du VIH-1 dans trois études ont chacun rapporté que tous les virus étaient parfaitement sensibles à l'abacavir et à la lamivudine; une étude de 104 isolats comprenant les sous-types A et A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) et les formes recombinantes circulantes (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) et un complexe inter-sous-type recombinant_cpx (n = 1), une deuxième étude de 18 isolats, y compris les sous-types G (n = 14) et CRF_AG (n = 4) du Nigeria, et une troisième étude de six isolats (n = 4 CRF_AG, n = 1 A et n = 1 indéterminé) d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; et sous-type C ou CRF_AC, n = 13) de 37 patients non traités en Afrique et en Asie étaient sensibles à l’abacavir (IC 50 changements <2,5), et à la lamivudine (IC 50 changements <3,0), à l'exception de deux isolats de CRF02_AG présentant des changements de fois de 2,9 et de 3,4 pour l'abacavir. Les isolats du groupe O provenant de patients n'ayant jamais reçu d'antiviraux et testés pour l'activité de la lamivudine étaient très sensibles.

L'association de l'abacavir et de la lamivudine a démontré une activité antivirale en culture cellulaire vis-à-vis des isolats non de sous-type B et du VIH-2 ayant une activité antivirale équivalente comme pour les isolats du sous-type B.

Résistance

Résistance in vivo

Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés sur -vitro dans la souche sauvage HIV-1 (HXB2) et sont associés à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon RT (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La sélection de la mutation M184V a eu lieu en premier et a entraîné une multiplication par deux de la CI50. Le passage continu à des concentrations croissantes de médicament a entraîné la sélection des mutants double RT 65R / 184V et 74V / 184V ou des mutants triples RT 74V / 115Y / 184V. Deux mutations conféraient un changement de sensibilité de l’abacavir de 7 à 8 fois, et la combinaison de trois mutations était nécessaire pour conférer un changement de sensibilité de plus de 8 fois. Passage avec un isolat clinique RTMC résistant à la zidovudine également sélectionné pour la mutation 184V.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d’un changement de M184I ou, plus communément, d’un acide aminé M184V à proximité du site actif de la RT virale. Le passage du VIH-1 (HXB2) en présence de concentrations croissantes de 3TC a pour résultat la sélection rapide de virus résistant à la lamivudine de haut niveau (> 100 à> 500) et la mutation RT M184I ou V. Le IC 50 pour HXB2 de type sauvage est compris entre 0,24 et 0,6 µM, tandis que IC 50 pour M184V contenant HXB2 est> 100 à 500 µM.

Traitement antiviral selon la résistance génotypique / phénotypique

Résistance in vivo (patients naïfs de traitement)

Le M184V ou M184I Des variants apparaissent chez des patients infectés par le VIH-1 traités par un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Les isolats provenant de la plupart des patients présentant un échec virologique sous schéma thérapeutique contenant de l'abacavir au cours d'essais cliniques pivots n'ont révélé aucun changement lié aux INTI par rapport aux valeurs initiales (45 %) ou uniquement la sélection M184V ou M184I (45%). La fréquence de sélection globale pour M184V ou M184I était élevée (54%), tandis que la sélection de L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) était moins courante (voir tableau ci-dessous). L’inclusion de la zidovudine dans le schéma thérapeutique a permis de réduire la fréquence de sélection des virus L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine: 0/40, sans zidovudine: 15/192, 8%).

Therapy

Abacavir + Combivir 1

Abacavir + lamivudine + NNRTI || 1255

Abacavir + lamivudine + PI (or PI/ritonavir)

Total

Nombre de sujets

282

1094

909

2285 | || 1282

Number of Virological Failures

43

90

158

306

Nombre des génotypes de thérapie

40 (100%)

51 (100%) 2

141 (100%) | || 1313

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%) | || 1351

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V / I

34 ( 85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs 3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1. Combivir est une association à dose fixe de lamivudine et de zidovudine

2. Comprend trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins 1 mutations de l'analogue de la thymidine (TAM).

Il est possible de sélectionner des TAM lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, les TAM n'ont pas été sélectionnés avec des schémas thérapeutiques contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127), mais ont été sélectionnés avec des schémas thérapeutiques contenant de l'abacavir et de l'analogue de la thymidine, zidovudine (22/86, 26%).

Résistance in vivo (patients expérimentés avec le traitement)

Les variants de M184V ou M184I surviennent chez des patients infectés par le VIH-1 traités par un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine et confèrent une résistance de haut niveau à la lamivudine. In vitro || 1416 data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti-retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness). The clinical relevance of these findings is not established. Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field. In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy. Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée chez des isolats cliniques de patients présentant une réplication virale non contrôlée. , qui ont été prétraités et résistent à d’autres inhibiteurs de nucléosides. Dans une méta-analyse de cinq essais cliniques auxquels ABC a été ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 sujets, 123 (74%) avaient M184V / I, 50 (30%) avaient T215Y / F, 45 (27%) avaient M41L, 30 (18%) avaient K70R et 25 (15%) avaient D67N. K65R était absent et L74V et Y115F étaient rares (≤3%). La modélisation par régression logistique de la valeur prédictive du génotype (ajustée en fonction des valeurs initiales du VIH-1 ARN [ARNv], du nombre de cellules CD4 +, du nombre et de la durée des antirétroviraux antérieurs) a montré que la présence d'au moins 3 mutations associées à la résistance aux INTI était associée à la résistance. réponse à la semaine 4 (p = 0,015) ou 4 mutations ou plus à la semaine médiane 24 (p ≤ 0,012). De plus, le complexe d'insertion 69 ou la mutation Q151M, généralement associé aux virus A62V, V75I, F77L et F116Y, provoquent une résistance élevée à l'abacavir.

Mutation de la transcriptase inverse de base

Semaine 4 (n = 166)

n

Médiane

Modifier l'ARNv (log | || 1442 10 c / mL)

Pourcentage avec <400 copies>

Aucun

15

- 0,96

40%

M184V seul

75

- 0,74 || 1477 == = 64%

64%

N'importe quelle mutation d'un INNR

82

- 0,72

65%

Deux quelconques NRTI - mutations associées

22

- 0,82

32%

Toutes les trois mutations associées aux NRTI

19

- 0,30

5%

Quatre ou plusieurs mutations associées aux NRTI

28

- 0.07 | || 1533

11%

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou M184V avec plusieurs TAM. La résistance croisée phénotypique à d'autres INTI portant uniquement la mutation M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales contre ces variants du VIH-1. La présence de M184V avec K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine et M184V avec L74V entraîne une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de M184V avec Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d'interprétation génotypique de la résistance aux médicaments facilement disponibles et des tests de sensibilité disponibles dans le commerce ont établi des seuils cliniques de réduction d'activité pour l'abacavir et la lamivudine en tant qu'entités médicamenteuses distinctes permettant de prédire la susceptibilité, la susceptibilité partielle ou la résistance sur la base d'une mesure directe de la susceptibilité ou par calcul 1 phénotype de résistance du génotype viral. L'utilisation appropriée d'abacavir et de lamivudine peut être guidée à l'aide des algorithmes de résistance actuellement recommandés.

Résistance croisée entre l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes, par ex. Des IP ou des INNTI sont peu probables.

Expérience clinique

L'expérience clinique de l'association de l'abacavir et de la lamivudine en une prise par jour est principalement basée sur quatre études sur des sujets naïfs de traitement, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT) et deux études portant sur des sujets expérimentés, CAL30001 et ESS30008.

Patients naïfs de traitement

La combinaison d'abacavir et de La lamivudine, administrée une fois par jour, est étayée par une étude multicentrique, à double insu et contrôlée à double insu (CNA30021) portant sur 770 adultes naïfs de traitement et infectés par le VIH. Il s’agissait principalement de patients asymptomatiques infectés par le VIH (CDC stade A). Ils ont été randomisés pour recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-dessous:

Résultat d'efficacité à la semaine 48 dans CNA30021 par catégories initiales d'ARN du VIH-1 et de CD4 (sujets naïfs du traitement antirétroviral par le TLOVR)

ABC QD + 3TC + EFV (n = 384)

ABC BID + 3TC + EFV (n = 386)

Population ITT-E

Analyse TLOVR || | 1585

Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/ml

Tous les sujets

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Catégorie d'ARN de base

& lt; 100 000 copies / mL

141/217 (65%)

145 / 217 (67%)

Catégorie d'ARN de base

& = 100 000 copies / mL

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Catégorie de base de CD4 & lt; 50

3/6 (50%)

4/6 (67%) || | 1641

Baseline CD4 category 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Catégorie de base de CD4 101 -200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Catégorie de base du CD4 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Catégorie de base du CD4 & gt; 350 | || 1678

71/109 (65%)

76/105 (72%)

> 1 log de réduction de l'ARN du VIH ou <50 cp>

All Patients

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Succès clinique similaire (estimation ponctuelle pour différence de traitement: -1,7, IC 95% - 8,4, 4,9) a été observée pour les deux schémas thérapeutiques. A partir de ces résultats, on peut conclure avec une confiance de 95% que la véritable différence n’est pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma thérapeutique deux fois par jour. Cette différence de potentiel est suffisamment petite pour permettre de conclure globalement à la non infériorité de l'abacavir une fois par jour sur l'abacavir deux fois par jour.

L'incidence globale d'échec virologique (charge virale & gt; 50 copies / ml) dans les groupes de traitement une fois et deux fois par jour (10% et 8% respectivement). Dans le petit échantillon utilisé pour l'analyse génotypique, il y avait une tendance à un taux plus élevé de mutations associées à un INTI dans les schémas posologiques à l'abacavir une fois par jour par rapport à deux fois par jour. Aucune conclusion définitive n'a pu être tirée en raison des données limitées issues de cette étude.

Il existe des données contradictoires dans certaines études comparatives avec l'abacavir / lamivudine i.e. HEAT, ACTG5202 et ASSERT:

EPZ104057 (étude HEAT) est une étude multicentrique de 96 semaines randomisée, à double insu et appariée contre placebo, dont le principal objectif est d'évaluer l'efficacité relative de l'abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et du ténofovir / emtricitabine (TDF / FTC, 300 mg / 200 mg), chacun administré une fois par jour en association avec le lopinavir / ritonavir (LPV / r, 800 mg / 200 mg) chez des adultes infectés par le VIH et naïfs de traitement. L’analyse d’efficacité primaire a été réalisée à la semaine 48 et l’étude a été poursuivie jusqu’à la semaine 96 et a démontré la non-infériorité. Les résultats sont résumés ci-dessous:

Réponse virologique basée sur l'ARN plasmatique du VIH-1 & lt; 50 copies / ml

Population exposée au ITT M = F inclus

Réponse virologique

ABC / 3TC + LPV / r

(N = 343)

TDF / FTC + LPV / r

(N = 345)

Semaine 48

Semaine 96 | || 1752

Week 48

Semaine 96

Réponse globale (stratifiée d'après l'ARN du VIH-1 de base)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%) || | 1781

200/345

(58%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 à la base

& lt; 100 000 c / ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205 || | 1807

(69%)

119/205

(58%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 de base

≥100,000 c/ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Une réponse virologique similaire a été observée pour les deux schémas thérapeutiques (estimation ponctuelle de la différence de traitement à la semaine 48: 0,39%, IC à 95%: - 6,63, 7,40).

ACTG L'étude 5202 était une étude multicentrique comparative randomisée à double insu d'abacavir / lamivudine ou d'emtricitabine / ténofovir en association avec de l'éfavirenz ou de l'atazanavir / ritonavir en ouvert, chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment du dépistage en fonction des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 & lt; 100 000 et ≥ 100 000 copies / ml.

Une analyse intermédiaire de l'ACTG 5202 a révélé que l'abacavir / lamivudine était associé à un risque statistiquement significatif d'échec virologique par rapport à l'emtricitabine / ténofovir (défini comme une charge virale & gt; 1000 copies / ml à 16 semaines ou plus tard et avant 24 semaines ou niveau d'ARN du VIH> 200 copies / ml à 24 semaines ou plus) chez les sujets présentant une charge virale de dépistage ≥ 100 000 copies / ml (ratio de risque estimé: 2,33, 95 % IC: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) a recommandé d’envisager de modifier la gestion thérapeutique de tous les sujets de la strate à forte charge virale en raison des différences d’efficacité observées. Les sujets de la strate à faible charge virale sont restés en aveugle et ont poursuivi l'étude.

L'analyse des données provenant de sujets de la strate à faible charge virale n'a révélé aucune différence démontrable entre les dorsales nucléosidiques de la proportion de patients ne présentant pas de risque virologique. échec à la semaine 96. Les résultats sont présentés ci-dessous:

- 88,3% avec ABC / 3TC contre 90,3% avec TDF / FTC pris avec l'atazanavir / ritonovir en tant que troisième médicament, différence de traitement de -2,0% (95%). IC -7,5%, 3,4%),

- 87,4% avec ABC / 3TC contre 89,2% avec TDF / FTC, pris avec l'efavirenz en tant que troisième médicament, différence de traitement -1,8% (IC à 95% -7,5 %, 3,9%).

CNA109586 (étude ASSERT), une étude ouverte, multicentrique et randomisée portant sur l'abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et le ténofovir / emtricitabine (TDF) / FTC, 300 mg / 200 mg), chacun administré une fois par jour avec l’éfavirenz (EFV, 600 mg) chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs d’ART, négatifs pour HLA-B * 5701.Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous: | || 1861

Virologic Response at Week 48 ITT-Exposed Population < 50 copies/ml TLOVR

ABC / 3TC + EFV

(N = 192)

TDF / FTC + EFV

(N = 193)

Réponse globale

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 de base <100 000 c>

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 au départ 100 000 c / mL | || 1922

53/97

(55%)

75/110

(68%)

À la semaine 48, un taux plus faible de réponse virologique était observé pour ABC / 3TC par rapport à TDF / FTC (estimation ponctuelle de la différence de traitement: 11,6%, IC à 95%: 2,2, 21.1).

Patients expérimentés en thérapie

Les données provenant de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont montré que l'abacavir / lamivudine une fois par jour avait une efficacité virologique similaire à celle de l'abacavir à 300 mg deux fois par jour plus de la lamivudine à 300 mg une fois par jour ou à 150 mg deux fois par jour chez des patients prétraités.

In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either abacavir/lamivudine once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks. Similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline were observed, indicating that the abacavir/lamivudine group was non-inferior to the abacavir plus lamivudine twice daily group (AAUCMB, -1.65 log10 copies / ml contre -1,83 log 10 copies / ml, respectivement, IC à 95% - 0,13, 0,38). Proportions avec l'ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml (50% contre 47%) et & lt; 400 copies / ml (54% contre 57%) à la semaine 48 étaient également similaires dans chaque groupe (population en ITT). Toutefois, dans la mesure où il n’existait dans cette étude que des patients moyennement expérimentés présentant un déséquilibre de la charge virale initiale entre les bras, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Dans l’étude ESS30008, 260 patients présentant une suppression virologique Les schémas thérapeutiques de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine, tous deux administrés deux fois par jour et un IP ou un INNTI, ont été randomisés pour poursuivre ce traitement ou passer à l’abacavir / lamivudine plus un IP ou un INNTI pendant 48 semaines. Les résultats à 48 semaines ont indiqué que le groupe abacavir / lamivudine était associé à un résultat virologique similaire (non inférieur) par rapport au groupe abacavir plus lamivudine, en fonction des proportions de sujets avec l'ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml (90% et 85% respectivement, IC 95% -2,7, 13,5).

Le score de sensibilité génotypique (GSS) n'a pas été établi par le TAMM pour l'association abacavir / lamivudine. La proportion de patients expérimentés dans l'étude CAL30001 avec un ARN du VIH <50 copies>

Proportion de Patients sous CAL30001 avec <50 copies>

ABC / 3TC FDC QD

(n = 94) || | 1967

Number of Baseline Mutations 1

ABC BID + 3TC QD (n = 88)

SS génotypique dans l'OBT

All

0-1

2-5

6+

Tous

≤2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

0

12/26 (46%)

> 2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

0

27/56 (48%)

Inconnu

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

0

2/6 (33%)

Tous

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

0

41/88 (47 %)

1 Principales mutations définies par IAS-USA des mutations associées à la résistance à l'abacavir ou à la lamivudine et à plusieurs NRTI

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021 chez les patients naïfs de traitement, les données de génotype ont été obtenues pour seulement un sous-groupe de patients lors du dépistage ou au départ, ainsi que pour les patients répondant aux critères d’échec virologique. Le sous-ensemble partiel de données patient disponible pour CNA30021 est présenté ci-dessous, mais doit être interprété avec prudence. Les scores de sensibilité aux médicaments ont été attribués pour le génotype viral de chaque patient à l'aide de l'algorithme de résistance génotypique au VIH-1 de l'ANRS 2009. La note «0» a été attribuée à chaque médicament sensible du régime et aux médicaments pour lesquels l'algorithme de l'ANRS prédit la résistance.

Proportion de patients sous CNA30021 avec 50 cps / ml à la semaine 48 par Score de sensibilité génotypique en OBT et nombre de mutations de base

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

(N = 384)

Nombre de mutations de base 1

ABC BID + 3TC QD + EFV QD (N = 386)

SS génotypique dans l'OBT

Tous

0-1 || | 2117

2-5

6+

Tous

≤2

2/6 (33%) || 2134

2/6 (33%)

0

0

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (& lt; 1%) || | 2163

0

57/114 (50%)

Tous

60/125 (48%)

59/125 (47%) || | 2177

1/125 (<1%)

0

60/120 (50%)

1 Major IAS-USA (déc 2009) ) Mutations définies de l'abacavir ou de la lamivudine

Population pédiatrique

Une comparaison d'un schéma thérapeutique comprenant une dose quotidienne unique et deux fois par jour d'abacavir et de lamivudine a été réalisée dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique et contrôlée. Patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont participé à l’essai ARROW (COL105677) et ont été dosés selon les recommandations de dosage des bandes de poids dans les directives de traitement de l’Organisation mondiale de la Santé (Traitement antirétroviral de l’infection à VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines de traitement comprenant de l'abacavir et de la lamivudine deux fois par jour, 669 sujets éligibles ont été randomisés pour poursuivre l'administration à deux doses quotidiennes ou passer à une prise par jour d'abacavir et de lamivudine pendant au moins 96 semaines supplémentaires. Dans cette population, 104 patients pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d’abacavir et 300 mg de lamivudine une fois par jour, avec une durée médiane d’exposition de 596 jours.

Parmi les 669 sujets randomisés dans cette étude ( âgés de 12 mois à 17 ans), il a été démontré que le groupe ayant reçu une dose quotidienne unique d'abacavir / lamivudine n'était pas inférieur au groupe recevant deux fois par jour, selon la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -12%, pour le critère principal d'évaluation <80 c>

Parmi les 104 patients traités par abacavir / lamivudine, y compris ceux pesant entre 40 et 25 kg, la suppression virale était similaire.

5.2 Pharmacokinetic properties

Il a été démontré que le comprimé d'association à dose fixe d'abacavir / lamivudine (FDC) était bioéquivalent à la lamivudine et à l'abacavir administrés séparément. Ceci a été démontré dans une étude de bioéquivalence croisée à une dose et à dose unique de FDC (à jeun) versus 2 comprimés de 300 mg d’abacavir plus 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (à jeun) versus FDC administrée avec un repas riche en graisse, chez des volontaires sains (n = 30). A l'état de jeûne, il n'y avait pas de différence significative dans le degré d'absorption, tel que mesuré par l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (ASC) et la concentration maximale maximale (C max), of each component. There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state. These results indicate that FDC can be taken with or without food. The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.

Absorption

L'abacavir et la lamivudine sont rapidement et bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après administration orale. La biodisponibilité absolue de l'abacavir et de la lamivudine par voie orale chez l'adulte est d'environ 83% et 80-85% respectivement. Le temps moyen jusqu'aux concentrations sériques maximales (t max) est d'environ 1,5 heure et 1,0 heure pour l'abacavir et la lamivudine, respectivement. Après une dose unique de 600 mg d’abacavir, la moyenne (CV) C max est de 4,26 µg / ml (28%) et la moyenne (CV) AUC = 11,95 µg * h / ml (21%). Après administration orale de 300 mg de lamivudine par voie orale à doses multiples une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne (CV) à l'état d'équilibre C max est de 2,04 µg / ml (26%) et la moyenne (CV) AUC 24 est de 8,87 µg * h / ml (21%).

Distribution

Études intraveineuses avec l'abacavir et la lamivudine ont montré que le volume de distribution apparent moyen était de 0,8 et 1,3 l / kg, respectivement. Les études de liaison aux protéines plasmatiques in vitro indiquent que l'abacavir ne se lie que faiblement à modérément (~ 49%) aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations thérapeutiques. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses thérapeutiques et une liaison limitée aux protéines plasmatiques in vitro (<36%). Cela indique un faible risque d'interactions avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et atteignent le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les études avec l'abacavir ont démontré un rapport entre le SSC et l'ASC plasmatique compris entre 30 et 44%. Les valeurs observées des concentrations maximales sont 9 fois supérieures à la valeur IC 50 d'abacavir de 0,08 µg / ml ou 0,26 µM lorsque l'abacavir est administré à 600 mg deux fois par jour. Le rapport moyen des concentrations de CSF / lamivudine sérique 2 à 4 heures après l'administration orale était d'environ 12%. L'ampleur réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central et son lien avec une efficacité clinique inconnue.

Biotransformation

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant administrée par voie rénale. excrété, comme composé inchangé. Les voies principales du métabolisme chez l'homme sont l'alcool déshydrogénase et la glucuronidation pour produire l'acide 5'-carboxylique et le 5'-glucuronide, qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans l'urine.

Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. La lamivudine est principalement éliminée par excrétion rénale de lamivudine sous forme inchangée. La probabilité d'interactions médicamenteuses métaboliques avec la lamivudine est faible en raison de la faible ampleur du métabolisme hépatique (5 à 10%).

Élimination

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heures. Après l'administration de doses multiples d'abacavir par voie orale à 300 mg deux fois par jour, il n'y a pas eu d'accumulation significative d'abacavir. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique avec excrétion ultérieure de métabolites principalement dans l'urine. Les métabolites et l'abacavir inchangé représentent environ 83% de la dose d'abacavir administrée dans les urines. Le reste est éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, principalement par clairance rénale (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients insuffisants rénaux ont montré que l'élimination de la lamivudine était affectée par un dysfonctionnement rénal. L’abacavir / lamivudine n’est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans le cadre d'une étude portant sur 20 patients infectés par le VIH recevant 300 mg d'abacavir deux fois par jour, Une seule dose de 300 mg avant l’échantillonnage de 24 heures, la demi-vie intracellulaire terminale moyenne carbovir-TP à l’état d’équilibre était de 20,6 heures, comparée à la demi-vie plasmatique moyenne géométrique de l’abacavir dans cette étude de 2,6 heures. Dans une étude croisée chez 27 patients infectés par le VIH, les expositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pour l'abacavir à 600 mg une fois par jour (AUC 24, ss + 32%, C max24, ss + 99% et C auge + 18%) par rapport au schéma thérapeutique à 300 mg deux fois par jour. Chez les patients recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie terminale intracellulaire de la lamivudine-TP a été prolongée à 16-19 heures, contre une demi-vie plasmatique de la lamivudine de 5-7 heures. Dans une étude croisée chez 60 volontaires en bonne santé, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (AUC 24, ss et C max24, ss || | 2266 ) or lower (C auge || 2268 – 24%) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen. Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients. Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).

Populations de patients particuliers

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et la lamivudine séparément.

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. la valeur médiane (plage) de l'aire sous la courbe était de 24,1 (10,4 à 54,8) µg * h / ml. Les résultats ont montré qu'il y avait une augmentation moyenne (IC à 90%) de 1,89 fois [1,32; 2,70] dans l'ASC de l'abacavir et 1,58 [1,22; 2,04] dans la demi-vie d'élimination. Aucune recommandation définitive sur la réduction de la dose n'est possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en raison d'une variabilité importante de l'exposition à l'abacavir.

Les données obtenues chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la dysfonction hépatique ne modifie pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

D'après les données obtenues avec l'abacavir, l'abacavir / lamivudine n'est pas recommandé chez les patients présentant une ou insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour la lamivudine et l'abacavir seuls. L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. Environ 2% de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal est similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Des études sur la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison d'une clairance réduite. L’abacavir / lamivudine n’est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min.

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants || | 2302

Abacavir is rapidly and well absorbed from oral formulations when administered to children. Paediatric pharmacokinetic studies have demonstrated that once daily dosing provides equivalent AUC 24 à deux fois par jour de la même dose quotidienne totale pour les formulations en solution orale et en comprimé.

The absolute bioavailability of lamivudine (approximately 58 to 66%) was lower and more variable in paediatric patients under 12 years of age. However, paediatric pharmacokinetic studies with tablet formulations have demonstrated that once daily dosing provides equivalent AUC 24 à une à deux fois par jour de la même dose quotidienne totale.

5.3 Données de sécurité précliniques

À l'exception d'un test de micronoyau chez le rat in vivo, aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'association de l'abacavir. et lamivudine chez les animaux.

Mutagénicité et cancérogénicité

Ni l'abacavir ni la lamivudine n'ont été mutagènes lors de tests bactériens, mais concordent avec les autres analogues nucléosidiques. Ils inhibent la réplication de l'ADN cellulaire enin vitro tests sur mammifères tels que le test du lymphome de souris. Les résultats d'un in vivo test du micronoyau chez le rat avec l'abacavir et la lamivudine en association étaient négatifs.

La lamivudine n'a montré aucune activité génotoxique dans || | 2327 in vivo études à des doses donnant des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 40 à 50 fois supérieures aux concentrations plasmatiques cliniques. L'abacavir présente un faible potentiel de lésions chromosomiques in vitro et in vivo à des concentrations élevées testées. || | 2334

The carcinogenic potential of a combination of abacavir and lamivudine has not been tested. In long-term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential. Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours. Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.

The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/kg/day in mice and 600 mg/kg/day in rats. The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/kg in mice. The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy. While the clinical relevance of these findings is unknown, these data suggest that a carcinogenic risk to humans is outweighed by the potential clinical benefit.

Toxicité à doses répétées

Lors des études toxicologiques, l'abacavir était montré pour augmenter le poids du foie chez le rat et le singe. La pertinence clinique de ceci est inconnue. Les études cliniques n’indiquent pas que l’abacavir soit hépatotoxique. De plus, on n'a pas observé d'auto-induction du métabolisme de l'abacavir ni du métabolisme d'autres médicaments métabolisés par voie hépatique chez l'homme.

Une dégénérescence myocardique bénigne du coeur de souris et de rats a été observée après l'administration d'abacavir pendant deux ans. . Les expositions systémiques étaient équivalentes à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme. La pertinence clinique de cette découverte n'a pas été déterminée.

Toxicologie de la reproduction

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, la lamivudine et l'abacavir ont traversé le placenta.

La lamivudine n'a pas été tératogène, mais des études ont montré augmentation des décès embryonnaires précoces chez le lapin à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles atteintes chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez les rats, même à une exposition systémique très élevée.

L'abacavir a démontré une toxicité vis-à-vis de l'embryon en développement et du fœtus chez le rat, mais pas chez le lapin. Ces résultats comprenaient une diminution du poids corporel du fœtus, un œdème du fœtus et une augmentation des variations / malformations du squelette, des décès précoces intra-utérins et des mort-nés. Aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l'abacavir en raison de cette toxicité embryo-fœtale.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir et la lamivudine n'avaient aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine. || | 2358

6. Pharmaceutical particulars
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Povidone 25

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique || || 2372

Colloidal anhydrous silica

Stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé

Hypromellose

Macrogol 300

Titanium dioxide (E171)

Polysorbate 80

Jaune oxyde de fer (E172)

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver à une température inférieure à 30 ° C dans l'emballage d'origine afin de la protéger des humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage

30 comprimés pelliculés conditionnés dans des plaquettes thermoformées en OPA / Alu / PVC - Alu.

6.6 Précautions particulières d'élimination de l'élimination et autres manipulations

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Zentiva Pharma UK Limited

One Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS | || 2422

United Kingdom

Trading en tant que: Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, UK

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0776

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

07/08/2017

10. Date de révision du texte

22/11/2018