Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Bicalutamide 150 mg, comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 150 mg de bicalutamide.

Excipient à effet notoire: Un comprimé pelliculé contient 169,68 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés de Bicalutamide 150 mg sont ronds, biconvexes, blancs, d’un diamètre de 10 mm et portent l’indication «B 150».

4. Détails cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le bicalutamide à 150 mg est indiqué soit seul, soit comme adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez les patients présentant un cancer de la prostate localement avancé à risque élevé de progression de la maladie (voir 5.1).

Bicalutamide 150 mg est également indiqué dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé et non métastatique pour lequel la castration chirurgicale ou toute autre intervention médicale n'est pas considérée comme appropriée ou acceptable.

4.2 Posology and method of administration

Hommes adultes, y compris les personnes âgées:

Un comprimé par jour.

Le comprimé doit être avalé entier avec un liquide. || | 270

Bicalutamide 150 mg tablets should be taken continuously for at least 2 years or until disease progression.

Population pédiatrique

Le bicalutamide n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. || | 279

Renal impairment

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le médicament peut s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4.).

4.3 Contre-indications

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6). | || 294

Bicalutamide must not be given to any patient who has shown a hypersensitivity reaction to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

La co-administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride avec du bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le début du traitement doit être inférieur à la supervision directe d'un spécialiste.

Le bicalutamide est largement métabolisé par le foie. Les données suggèrent que son élimination pourrait être plus lente chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, ce qui pourrait conduire à une accumulation accrue de bicalutamide. Par conséquent, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et des traitements alternatifs doivent être envisagés.

Des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés en raison de la possibilité de modifications hépatiques. La majorité des modifications devraient survenir au cours des six premiers mois de traitement par le bicalutamide.

Des modifications hépatiques graves et une insuffisance hépatique ont été observées avec le bicalutamide et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Le traitement doit être interrompu si les modifications sont graves.

Pour les patients présentant une progression objective de la maladie ainsi qu'un PSA élevé, il convient d'arrêter le traitement par bicalutamide.

Il a été démontré que le bicalutamide Si vous inhibez le cytochrome P450 (CYP 3A4), vous devez donc faire preuve de prudence lorsque vous êtes co-administré avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Dans de rares cas, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez les patients. prendre Bicalutamide 150 mg. Il faut conseiller aux patients d'éviter toute exposition directe à la lumière solaire ou aux rayons UV pendant le traitement par Bicalutamide 150 mg et l'utilisation d'un écran solaire peut être envisagée. Dans les cas où la réaction de photosensibilité est plus persistante et / ou grave, un traitement symptomatique approprié doit être instauré

Un traitement anti-androgénique peut prolonger l'intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents de ou les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque, y compris le risque de Torsade de pointes avant le début du bicalutamide.

Le bicalutamide contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le traitement par antiandrogène peut provoquer des modifications morphologiques des spermatozoïdes. Bien que l'effet du bicalutamide sur la morphologie du sperme n'ait pas été évalué et qu'aucun changement de ce type n'ait été rapporté chez les patientes ayant reçu du bicalutamide, les patientes et / ou leurs partenaires doivent suivre une contraception adéquate pendant et 130 jours après le traitement par la bicalutamide.

Potentiation of coumarin anticoagulant effects have been reported in patients receiving concomitant bicalutamide therapy, which may result in increased Prothrombin Time (PT) and International Normalised Ratio (INR). Some cases have been associated with risk of bleeding. Close monitoring of PT/INR is advised and anticoagulant dose adjustment should be considered (see sections 4.5 and 4.8).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro Des études ont montré que le R-bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4, avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que des études cliniques utilisant l'antipyrine comme marqueur de L'activité du cytochrome P450 (CYP) n'a révélé aucun potentiel d'interaction médicamenteuse avec le bicalutamide; l'exposition moyenne au midazolam (ASC) a été augmentée jusqu'à 80% après une administration concomitante de bicalutamide pendant 28 jours. Pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit, une telle augmentation pourrait être pertinente. En tant que tel, l'utilisation concomitante de terfénadine, d'astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de bicalutamide et de composés tels que la ciclosporine et les inhibiteurs des canaux calciques. Une réduction de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments, en particulier s’il existe des preuves d’amélioration ou d’effet indésirable du médicament. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveiller de près les concentrations plasmatiques et l'état clinique après l'initiation ou l'arrêt du traitement par bicalutamide.

La prudence est recommandée lors de la prescription de bicalutamide avec d'autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation des médicaments. la cimétidine et le kétoconazole. En théorie, cela pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de bicalutamide, ce qui pourrait théoriquement entraîner une augmentation des effets indésirables.

In vitro Des études ont montré que le bicalutamide peut déplacer l’anticoagulant de la coumarine, la warfarine, de ses sites de liaison aux protéines. On a signalé des effets accrus de la warfarine et d’autres anticoagulants de la coumarine lors de l’administration concomitante de bicalutamide. Par conséquent, il est recommandé d’administrer de près le PT / INR en cas d’administration concomitante d’anticoagulants à la coumarine à 150 mg de bicalutamide et d’envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Depuis androgène traitement de privation peut prolonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de bicalutamide avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des Torsade de pointes telles que la classe IA (par exemple, quinidine, disopyramide) ou la classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, etc.) dofétilide, ibutilide), les médicaments antiarythmiques, la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doivent être soigneusement évalués (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le bicalutamide est contre-indiqué chez la femme et ne doit pas être administré à la femme enceinte.

Breast -feeding

Le bicalutamide est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

Des altérations réversibles de la fertilité masculine ont été observées lors d'études chez l'animal (voir rubrique 5.3). Une période d'infertilité ou d'infertilité devrait être assumée chez l'homme.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est peu probable que le bicalutamide altère l'aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, il convient de noter que la somnolence peut parfois survenir. Les patients concernés doivent faire preuve de prudence.

4.8 Effets indésirables

Dans cette section, les effets indésirables sont définis comme suit:

Très fréquents (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1>

Classe d'organes du système

Fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent

Anémie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité, œdème de Quincke et urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition || 414

Common

Diminution de l'appétit

Troubles psychiatriques

Commun

Diminution de la libido, dépression

Système nerveux Troubles

Common

Vertiges, somnolence

Troubles cardiaques

Inconnu

Allongement de l'intervalle QT (voir rubriques 4.4. et 4.5)

Troubles vasculaires

Communs

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu courants

Affection pulmonaire interstitielle a (des conséquences fatales ont été rapportées)

Troubles gastro-intestinaux

Commun | || 473

Abdominal pain, constipation, dyspepsia, flatulence, nausea

Troubles hépato-biliaires

Communs

Hépatotoxicites y, jaunisse, hypertransaminasaemia b

Rare

Insuffisance hépatique c (des conséquences fatales ont été rapporté)

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent

Eruption cutanée

Commun

Alopécie, hirsuitisme / repousse des cheveux, peau sèche d, prurit

rare

réaction de photosensibilité

Rénal et troubles urinaires

Commun

Hématurie

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins

Très fréquents

Gynécomasties et sensibilité des seins e

Commun

Dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie

Commun

Douleur thoracique, œdème

Investigations

Commun

Augmentation du poids | || 567

a Répertorié comme un effet indésirable au médicament à la suite de la révision des données post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence d'événements indésirables rapportés de pneumonie interstitielle au cours de la période de traitement randomisée des études de 150 mg de CPE.

b Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont souvent été transitoires. , résolution ou amélioration avec la poursuite du traitement ou après l’arrêt du traitement.

c Répertorié comme un effet indésirable au médicament à la suite de la révision des données post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence d'événements indésirables rapportés sur l'insuffisance hépatique chez des patients recevant un traitement dans le groupe ouvert au bicalutamide dans le cadre des études de 150 mg de CPE.

d En raison des conventions de codage utilisées dans les études EPC, les effets indésirables de la «peau sèche» ont été codés sous le terme COSTART «éruption cutanée». Aucun descripteur de fréquence séparé ne peut donc être déterminé pour la dose de 150 mg de bicalutamide, mais la même fréquence que celle utilisée pour la dose de 50 mg est supposée.

e La majorité des patientes recevant 150 mg de bicalutamide en monothérapie ont des gynécomasties et / ou des douleurs mammaires. Dans les études, ces symptômes ont été considérés comme sévères chez 5% des patients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément après l'arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

Augmentation du PT / INR: des comptes rendus d'anticoagulants coumariniques en interaction avec le bicalutamide ont été rapportés lors de la surveillance après commercialisation (voir rubriques 4.4 et 4.5). || | 589

Reporting of suspected adverse reactions

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Yellow Card: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage || | 596

There is no human experience of over dosage. There is no specific antidote; treatment should be symptomatic. Dialysis may not be helpful, since bicalutamide is highly protein bound and is not recovered unchanged in the urine. General supportive care, including frequent monitoring of vital signs, is indicated.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiandrogènes, code ATC: L02BB03

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dépourvu d'activité endocrinienne. . Il se lie au récepteur des androgènes de type sauvage ou normal sans activer l'expression des gènes et inhibe ainsi le stimulus des androgènes. La régression des tumeurs prostatiques résulte de cette inhibition. Sur le plan clinique, l’arrêt du traitement entraîne le syndrome de retrait des antiandrogènes chez un sous-ensemble de patients.

Le bicalutamide est un racémique dont l’activité antiandrogène est presque exclusivement liée à l’énantiomère R.

Chez les patients présentant un cancer de la prostate localement avancé, il a été démontré que le bicalutamide 150 mg avait des effets comparables à ceux de la castration. Cependant, le bicalutamide était moins efficace chez les patients atteints d'une maladie métastatique. Les effets indésirables liés à la castration (par exemple en ce qui concerne le désir sexuel) étaient moins prononcés chez les patients traités au bicalutamide.

Le bicalutamide à 150 mg a été étudié chez les patients présentant un trouble localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tous N, M0; T1-T2, N +, M0 ) cancer de la prostate non métastatique dans le cadre d'une analyse combinée de trois études à double insu contrôlées par placebo chez 8113 patients, dans lesquels le bicalutamide était administré en tant que traitement hormonal immédiat ou en tant qu'adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement un rayonnement externe). À un suivi médian de 9,7 ans, 36,6% et 38,17% de tous les patients traités au bicalutamide et au placebo, respectivement, avaient présenté une progression objective de la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients, mais était plus évidente chez ceux présentant le plus haut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le contexte adjuvant suivant une prostatectomie radicale, peut consister à différer le traitement hormonal jusqu'à ce que les signes de progression de la maladie soient atteints.

Aucune différence de survie globale n'a été observée à 9,7 ans, suivi médian avec une mortalité de 31,4% (HR = 1,01; IC à 95% de 0,94 à 1,09). Cependant, certaines tendances étaient apparentes dans les analyses exploratoires en sous-groupes.

Les données sur la survie sans progression et la survie globale au fil du temps basées sur des estimations de Kaplan-Meier pour les patients localement avancés sont résumées dans les tableaux suivants: || | 619

Table 1 Proportion of locally advanced disease patients with disease progression over time by therapy sub-group

Population analysée

groupe de traitement

événements ( %) à 3 ans

Événements (%) à 5 ans

Événements (%) à 7 ans

Événements (%) à 10 ans

Attente vigilante (n = 657)

Bicalutamide 150 mg

19,7%

36.3%

52.1% || | 668

73.2%

placebo

39.8%

59.7%

70.7%

79.1 %

Radiothérapie (n = 305)

Bicalutamide 150 mg

13,9%

33,0%

42,1%

62,7%

placebo

30,7%

49.4%

58.6%

72.2%

Prostatectomie radicale (n = 1719)

Bicalutamide 150 mg

7,5%

14,4%

19,8%

29,9%

placebo

11.7%

19,4%

23,2%

30,9%

Tableau 2 Survie globale d'une maladie localement avancée par sous-thérapie groupe

Population analysée

Groupe de traitement

Événements (%) à 3 ans

Événements (%) à 5 ans

Événements (%) à 7 ans

Événements (%) à 10 ans

Attente surveillée (n = 657)

Bicalutamide 150 mg | || 794

14.2%

29,4%

42.2%

65.0%

placebo

17,0%

36,4%

53,7%

67,5%

Radiothérapie (n = 305)

Bicalutamide 150 mg

8,2%

20,9%

30,0%

48,5%

placebo

12,6%

23,1%

38,1%

53,3%

Prostatectomie radicale (n = 1719)

Bicalut amide 150 mg

4,6%

10,0%

14,6%

22,4%

placebo

4,2%

8,7%

12,6%

20,2%

Pour les patients atteints d'une maladie localisée et recevant du bicalutamide seul, il Il n'y avait pas de différence significative dans la survie sans progression. Il n'y avait pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients atteints d'une maladie localisée ayant reçu du bicalutamide comme traitement adjuvant après une radiothérapie (HR = 0,98; IC à 95% de 0,80 à 1,20) ou une prostatectomie radicale (HR = 1,03; IC à 95% de 0,85 à 1,25). Chez les patients présentant une maladie localisée, qui auraient autrement été gérés par une attente vigilante, il y avait également une tendance à la diminution de la survie par rapport aux patients recevant un placebo (HR = 1,15; IC à 95% de 1,00 à 1,32). De ce fait, le profil avantages-risques de l’utilisation du bicalutamide n’est pas considéré comme favorable chez les patients présentant une maladie localisée.

Dans le cadre d’un programme distinct, l’efficacité du bicalutamide à 150 mg pour le traitement de cancer de la prostate avancé non métastatique pour lequel la castration immédiate était indiquée, a été mis en évidence dans une analyse combinée de 2 études portant sur 480 patients n'ayant jamais été traités et présentant un cancer de la prostate non métastatique (M0). À 56% de mortalité et à un suivi médian de 6,3 ans, il n'y avait pas de différence significative entre la survie au bicalutamide et la castration (ratio de risque = 1,05 [IC 0,81 à 1,36]); Cependant, l'équivalence des deux traitements n'a pas pu être conclue statistiquement.

Lors d'une analyse combinée de 2 études portant sur 805 patients métastatiques (M1) non traités auparavant et présentant un taux de mortalité de 43%, il a été démontré que le bicalutamide 150 mg était durée de survie moins efficace que la castration (ratio de risque = 1,30 [IC: 1,04 à 1,65]), avec une différence numérique entre le délai estimé de décès au décès et 42 jours (6 semaines) sur un temps de survie médian de 2 ans.

Paediatric population

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients pédiatriques (voir rubriques 4.3 et 4.6).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. administration. Il n'y a aucune preuve d'effet cliniquement significatif de l'aliment sur la biodisponibilité.

L'énantiomère (S) est rapidement éliminé par rapport à l'énantiomère (R), ce dernier ayant une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 1 semaine.

Lors de l'administration quotidienne de 150 mg de bicalutamide, l'énantiomère (R) s'accumule dans le plasma environ 10 fois en raison de sa longue demi-vie.

État d'équilibre Des concentrations plasmatiques d'énantiomère (R) d'environ 22 microgrammes / ml sont observées lors de l'administration quotidienne de 150 mg de bicalutamide. À l'état d'équilibre, l'énantiomère (R) principalement actif représente 99% des énantiomères totaux en circulation.

La pharmacocinétique de l'énantiomère (R) n'est pas affectée par l'âge, une insuffisance rénale ou une hépatique légère à modérée. déficience. Il existe des preuves que, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l’énantiomère (R) est éliminé plus lentement du plasma.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate à 96%, énantiomère (R) & 99; 99 %) et largement métabolisé (par oxydation et glucuronidation); ses métabolites sont éliminés par les reins et la bile dans des proportions approximativement égales.

Au cours d'une étude clinique, la concentration moyenne de R-bicalutamide dans le sperme d'hommes recevant 150 mg de bicalutamide était de 4,9 µg / ml. La quantité de bicalutamide potentiellement administrée à une partenaire pendant les rapports sexuels est faible et équivaut à environ 0,3 µg / kg. Ce chiffre est inférieur à celui requis pour induire des changements dans la progéniture des animaux de laboratoire.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le bicalutamide est un antiandrogène puissant et un inducteur de l'enzyme oxydase à fonction mixte chez l'animal. Les modifications d'organes cibles, y compris l'induction de tumeurs (cellules de Leydig, thyroïde, foie) chez les animaux, sont liées à ces activités. L'induction enzymatique n'a pas été observée chez l'homme. L'atrophie des tubes séminifères est un effet de classe prédit avec des antiandrogènes et a été observée chez toutes les espèces examinées.

Une inversion de l'atrophie testiculaire est survenue 4 mois après la fin de l'administration du médicament dans une étude portant sur 6 mois chez le rat (à des doses d'environ 0,6 fois les concentrations thérapeutiques chez l'homme à la dose recommandée de 150 mg). Aucune récupération n'a été observée 24 semaines après la fin de l'administration du médicament dans le cadre d'une étude de 12 mois chez le rat (à des doses d'environ 0,9 fois les concentrations humaines à la dose recommandée de 150 mg chez l'homme). Après 12 mois de doses répétées chez le chien (à des doses d'environ 3 fois les concentrations thérapeutiques chez l'homme à la dose recommandée de 150 mg chez l'homme), l'incidence de l'atrophie testiculaire était la même chez les chiens traités et les chiens témoins après une période de récupération de 6 mois. Dans une étude de fertilité (à des doses d'environ 0,6 fois les concentrations thérapeutiques chez l'homme à la dose recommandée de 150 mg chez l'homme), le délai avant reproduction a été prolongé immédiatement après 11 semaines d'administration; l'inversion a été observée après 7 semaines d'inactivité.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté

Povidone

Glycolate d'amidon sodique , type A

Stéarate de magnésium

Comprimé:

Macrogol 3350

Alcool polyvinylique

Talc || | 947

Titanium dioxide (E 171)

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de vie

2 ans | || 958

HDPE bottles after opening: 6 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes thermoformées en PVC / aluminium: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés.

Blister pack PVC/aluminium: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 and 100 tablets.

HDPE Bottle with LDPE cap: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 and 100 tablets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Special precautions for disposal and other handling

Pas d'exigences particulières.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex | || 991

HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0761

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

02/09/2014

Date du dernier renouvellement: 07 août 2019

10. Date de révision du texte

01/02/2019