Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Abacavir / Lamivudine Glenmark 600 mg / 300 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate d'abacavir équivalent à 600 mg d'abacavir et à 300 mg de lamivudine.

Excipient (s) à effet notoire: jaune orangé (E110) 1,4 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. || | 252

3. Pharmaceutical form

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé de couleur orange modifiée, en forme de gélule, biconvexe, de 20,6 mm x 9,1 mm, portant l'inscription «300» d'un côté et «600 ”De l'autre côté.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Abacavir / Lamivudine Glenmark est indiqué dans le traitement d'association antirétrovirale pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 ans. kg (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant de commencer le traitement par l'abacavir, le dépistage du port de l'allèle HLA-B * 5701 doit être effectué chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit sa race (voir 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B * 5701.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de Infection à VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:

La dose recommandée d’Abacavir / Lamivudine Glenmark est d’un comprimé une fois par jour.

Enfants de moins de 25 kg:

L'abacavir / Lamivudine Glenmark ne doit pas être administré aux enfants de moins de 25 kg, car il s'agit d'un comprimé à dose fixe. Abacavir / Lamivudine Glenmark est un comprimé à dose fixe. Il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement de la posologie. Des préparations séparées d'abacavir ou de lamivudine sont disponibles dans les cas où l'arrêt du traitement ou l'ajustement de la posologie de l'une des substances actives est indiqué. Dans ces cas, le médecin doit se référer aux informations sur le produit individuel pour ces médicaments.

Abacavir/Lamivudine Glenmark is a fixed-dose tablet and should not be prescribed for patients requiring dose adjustments. Separate preparations of abacavir or lamivudine are available in cases where discontinuation or dose adjustment of one of the active substances is indicated. In these cases the physician should refer to the individual product information for these medicinal products.

Populations particulières:

Personnes âgées:

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients de plus de 65 ans. Des précautions particulières sont recommandées dans ce groupe d'âge en raison de changements liés à l'âge, tels que la diminution de la fonction rénale et l'altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale:

L'abacavir / Lamivudine Glenmark n'est pas recommandé. à utiliser chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique:

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, l'utilisation d'abacavir / lamivudine n'est pas recommandée à moins que cela ne soit jugé nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une surveillance étroite est nécessaire, y compris une surveillance des taux plasmatiques d'abacavir si possible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique:

L'innocuité et l'efficacité de l'abacavir / lamivudine chez les enfants pesant moins de 25 kg n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation de posologie ne peut être formulée.

Mode d'administration

Voie orale. || | 325

Abacavir/Lamivudine Glenmark can be taken with or without food.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales relatives à l'abacavir et à la lamivudine figurent dans cette section. Il n'y a pas de précautions supplémentaires ni d'avertissements concernant l'abacavir / lamivudine.

Il a été prouvé que la suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Réactions d'hypersensibilité (voir également rubrique 4.8)

L'abacavir est associé à un risque d'hypersensibilité. réactions de HSR (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et / ou des éruptions cutanées accompagnées d'autres symptômes indiquant une atteinte de plusieurs organes. Des HSR ont été observés avec l'abacavir, dont certains menaçaient le pronostic vital et, dans de rares cas, étaient fatals, lorsqu'ils n'étaient pas gérés de manière appropriée.

Le risque de survenue d'une HSR à l'abacavir est élevé chez les patients dont le test de dépistage de l'allèle HLA-B * 5701 était positif. Cependant, des HSR à l'abacavir ont été rapportés à une fréquence moindre chez les patients ne portant pas cet allèle.

Par conséquent, les points suivants doivent être respectés:

• Le statut HLA-B * 5701 doit toujours être documenté avant le début du traitement.

• L’abacavir / Lamivudine Glenmark ne doit jamais être initié chez les patients présentant un statut positif HLA-B * 5701, ni chez les patients présentant un statut négatif HLA-B * 5701, chez lesquels on soupçonnait une HSR d’abacavir lors d’une précédente sous-traitement.

• L'abacavir / Lamivudine Glenmark doit être arrêté immédiatement, même en l'absence de l'allèle HLA-B * 5701, si une HSR est suspectée. Un retard dans l’arrêt du traitement par Abacavir / Lamivudine Glenmark après une hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

• Après l'arrêt du traitement par Abacavir / Lamivudine Glenmark en raison d'une suspicion de HSR, l'Abacavir / Lamivudine Glenmark ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ne doit jamais être réinstauré.

• Le redémarrage de produits contenant de l'abacavir à la suite d'une suspicion de HSR d'abacavir peut entraîner un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension menaçant le pronostic vital et la mort.

• Afin d'éviter de recommencer à prendre de l'abacavir, les patients ayant présenté une suspicion de HSR doivent être informés de l'élimination de leurs derniers comprimés d'Abacavir / Lamivudine Glenmark.

Description clinique de HSA de l'abacavir

La HSR de l'abacavir a été bien caractérisée à travers des études cliniques et un suivi post-commercialisation. Les symptômes sont généralement apparus au cours des six premières semaines (délai médian d'apparition de 11 jours) du début du traitement par l'abacavir,although these reactions may occur at any time during therapy.

Almost all HSR to abacavir include fever and/or rash. Other signs and symptoms that have been observed as part of abacavir HSR are described in detail in section 4.8 (Description of selected adverse reactions), including respiratory and gastrointestinal symptoms. Importantly, such symptoms may lead to misdiagnosis of HSR as respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis), or gastroenteritis.

The symptoms related to HSR worsen with continued therapy and can be life-threatening. These symptoms usually resolve upon discontinuation of abacavir.

Rarely, patients who have stopped abacavir for reasons other than symptoms of HSR have also experienced life-threatening reactions within hours of re- initiating abacavir therapy (see Section 4.8 Description of selected adverse reactions). Restarting abacavir in such patients must be done in a setting where medical assistance is readily available.

Weight and metabolic parameters

An increase in weight and in levels of blood lipids and glucose may occur during antiretroviral therapy.

Such changes may in part be linked to disease control and life style. For lipids, there is in some cases evidence for a treatment effect, while for weight gain there is no strong evidence relating this to any particular treatment. For monitoring of blood lipids and glucose reference is made to established HIV treatment guidelines. Lipid disorders should be managed as clinically appropriate.

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported, but a causal relationship to lamivudine and abacavir is uncertain.

Risk of virological failure

- Triple nucleoside therapy: There have been reports of a high rate of virological failure, and of emergence of resistance at an early stage when abacavir and lamivudine were combined with tenofovir disoproxil as a once daily regimen.

- The risk of virological failure with abacavir/lamivudine might be higher than with other therapeutic options (see section 5.1).

Liver disease

The safety and efficacy of abacavir/lamivudine has not been established in patients with significant underlying liver disorders. Abacavir/lamivudine is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2 and 5.2).

Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy, and should be monitored according to standard practice. If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.

Patients co-infected with chronic hepatitis B or C virus

Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse reactions. In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.

If lamivudine is being used concomitantly for the treatment of HIV and hepatitis B virus (HBV), additional information relating to the use of lamivudine in the treatment of hepatitis B infection can be found in the Summary of Product Characteristics for products containing lamivudine that are indicated for the treatment of HBV.

If Abacavir/Lamivudine Glenmark is discontinued in patients co-infected with HBV, periodic monitoring of both liver function tests and markers of HBV replication is recommended, as withdrawal of lamivudine may result in an acute exacerbation of hepatitis (see the Summary of Product Characteristics for products containing lamivudine that are indicated for the treatment of HBV).

Mitochondrial dysfunction following exposure in utero

Nucleoside and nucleotide analogues may impact mitochondrial function to a variable degree which is most pronounced with stavudine, didanosine and zidovudine. There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV-negative infants exposed in utero and/or post-natally to nucleoside analogues: these have predominantly concerned treatment with regimens containing zidovudine. The main adverse reactions reported are haematological disorders (anaemia, neutropenia), metabolic disorders (hyperlactatemia, hyperlipasemia). These reactions are often transitory. Late-onset neurological disorders have been reported (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour). Whether such neurological disorders are transient or permanent is currently unknown. These findings should be considered for any child exposed in utero to nucleotide and nucleotide analogues, who presents with severe clinical findings of unknown etiology, particularly neurologic findings. These findings do not affect current national recommendations to use antiretroviral therapy in pregnant women to prevent vertical transmission of HIV.

Immune Reactivation Syndrome

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'institution du traitement antirétroviral d'association (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes résiduels et asymptomatiques peut survenir conditions cliniques ou aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l’initiation du traitement. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou localisées et la pneumonie Pneumocystis carinii. Tous les symptômes inflammatoires doivent être évalués et un traitement instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés lors d'une réactivation immunitaire. Cependant, le délai d'apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et / ou une exposition à long terme au traitement CART. Il faut conseiller aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des douleurs et courbatures aux articulations, des raideurs articulaires ou des difficultés de mouvement.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que l'abacavir / la lamivudine ou tout autre la thérapie antirétrovirale ne guérit pas l’infection à VIH et qu’ils peuvent toujours développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection à VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique attentive de médecins expérimentés dans le traitement de ces maladies associées au VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et l'utilisation de l'abacavir . Les personnes étudiées étaient principalement des patients expérimentés sous antirétroviraux. Les données des essais cliniques ont montré un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne pouvaient pas exclure une légère augmentation du risque. Globalement, les données disponibles sur les cohortes d’observation et les essais randomisés font apparaître une certaine incohérence. Par conséquent, aucune relation de cause à effet ne peut être ni confirmée ni réfutée, entre le traitement à l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. À ce jour, il n'existe aucun mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. Lors de la prescription de Abacavir / Lamivudine Glenmark, il convient de prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Interactions médicamenteuses

Abacavir / Lamivudine Glenmark devrait ne pas prendre avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ni avec de l'emtricitabine.

L'association de la lamivudine à la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients || 467

Abacavir/Lamivudine Glenmark contains the azo colouring agent sunset yellow, which may cause allergic reactions.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Abacavir / Lamivudine Glenmark contient de l’abacavir et de la lamivudine; par conséquent, toutes les interactions identifiées pour celles-ci individuellement concernent l’abacavir / Lamivudine Glenmark. Des études cliniques ont montré qu'il n'existait aucune interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

L'abacavir est métabolisé par les enzymes UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase. la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs des enzymes UGT ou de composés éliminés par l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de lamivudine dans les urines est médiée par des transporteurs de cations organiques (OCT); L'administration concomitante de lamivudine et d'inhibiteurs d'OCT peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

L'abacavir et la lamivudine ne sont pas métabolisés de manière significative par les enzymes du cytochrome P450 (tels que le CYP 3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6), ni ne l'inhibent ni ne l'induisent. système enzymatique. Par conséquent, les interactions avec les inhibiteurs antirétroviraux de la protéase, les non-nucléosides et les autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont minimes.

L’abacavir / Lamivudine Glenmark ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

La liste ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive, mais est représentative des classes étudiées.

Médicaments par domaine thérapeutique

Interaction

Variation de la moyenne géométrique (%)

(Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

MÉDICAMENT ANTIRETROVIRAL PRODUITS

Didanosine / Abacavir || 513

Interaction not studied.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Didanosine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Zidovudine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Zidovudine / Lamivudine

Zidovudine à 300 mg en dose unique

Lamivudine à 150 mg en dose unique

Lamivudine: AUC

Zidovudine: AUC ↔

Emtricitabine / Lamivudine | || 549

Due to similarities, Abacavir/Lamivudine Glenmark should not be administered concomitantly with other cytidine analogues, such as emtricitabine.

PRODUITS ANTI-INFECTIFS || 557

Trimethoprim/sulfamethoxazole

(Co-trimoxazole)/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique de l'abacavir / Lamivudine Glenmark n'est nécessaire.

Lorsque l'administra l'administration de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent être surveillés cliniquement. Des doses élevées de triméthoprime / sulfaméthoxazole pour le traitement de Pneumocystis jirovecii de pneumonie (PCP) et de toxoplasmose n'ont pas été étudiées et doivent être évitées.

Triméthoprim / sulfaméthoxazole

(cotrimoxazole) / Lamivudine

(160 mg / 800 mg une fois par jour pendant 5 jours / 300 mg une dose unique)

Lamivudine: AUC ↑ 40%

Triméthoprime: AUC

Sulfaméthoxazole: AUC ↔

(inhibition du transporteur de cations organiques) || 595

ANTIMYCOBACTERIALS

Rifampicin/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de diminution légère des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.

Données insuffisantes pour recommander un ajustement posologique. || | 605

Rifampicin/Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital / Abacavir

Interaction non étudiée. || | 625

Potential to slightly decrease abacavir plasma concentrations through UGT induction.

Données insuffisantes pour recommander un dosage ustment.

Phénobarbital / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne / Abacavir || 641

Interaction not studied.

Potential to slightly decrease abacavir plasma concentrations through UGT induction.

Données insuffisantes pour recommander un ajustement posologique.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne / Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTIHISTAMINES (ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'HISTAMINE H2)

Ranitidine / Abacavir || 666

Interaction not studied.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ranitidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. Ranitidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

Cimétidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Cimetidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. Cimétidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

CYTOTOXICS

Cladribine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant ainsi un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association en milieu clinique. Certaines données cliniques suggèrent également une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOIDS

Méthadone / Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours / une dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir: AUC | || 728

C max 35%

Méthadone: CL / F ↑ 22%

Pas d'abacavir / Une adaptation posologique de Lamivudine Glenmark est nécessaire.

Une adaptation posologique de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients; occasionnellement, il peut être nécessaire de titrer à nouveau la méthadone.

Méthadone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

RETINOIDS

Composés rétinoïdes

(par exemple, isotrétinoïne) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible en présence d'une voie d'élimination commune au moyen de l'alcool déshydrogénase.

Données insuffisantes à recommander ajustement posologique.

Composés rétinoïdes

(par exemple, isotrétinoïne) / Lamivudine

Aucune étude d'interaction médicamenteuse

Interaction non étudiée.

DIVERS

Ethanol / Abacavir

(0,7 g / kg à dose unique / 600 mg à dose unique)

Abacavir: ASC ↑ 41% d'éthanol: AUC ↔

(inhibition de l'alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ethanol / Lamivudine

Interaction non étudiée. || | 800

Abbreviations: ↑ = Increase; ↓ =decrease; ↔ = no significant change; AUC = area under the concentration versus time curve; C max= concentration maximale observée; CL / F = clairance orale apparente

Population pédiatrique

Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pregnancy

En règle générale, lorsqu’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection à VIH chez la femme enceinte et, partant, pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doit être prise en compte.

Les études chez l'animal portant sur l'abacavir ont montré une toxicité pour l'embryon et le fœtus en développement chez le rat, mais pas chez le lapin. Des études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation du nombre de décès embryonnaires précoces chez le lapin, mais pas chez le rat. (Voir section 5.3). Les principes actifs de l'abacavir / lamivudine peuvent inhiber la réplication de l'ADN cellulaire. Il a été démontré que l'abacavir était cancérogène chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le transfert placentaire d'abacavir et de lamivudine a été observé chez l'homme.

Chez les femmes enceintes traitées à l'abacavir, plus de 800 effets après une exposition au premier trimestre et plus de 1000 après une exposition aux deuxième et troisième trimestres n'indiquent aucune anomalie et effet foeto / néonatal. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, plus de 1 000 résultats du premier trimestre et plus de 1 000 des expositions du deuxième et du troisième trimestre ne montrent aucun effet malformatif ni effet foeto / néonatal. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’abacavir / lamivudine pendant la grossesse, mais le risque malformatif est peu probable chez l’homme, sur la base de ces données.

Pour les patientes co-infectées par l’hépatite qui sont traitées avec un médicament comme l'abacavir / Lamivudine Glenmark et que vous tombiez ensuite enceinte, vous devez envisager la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement par la lamivudine.

Dysfonctionnement mitochondrial

Nucleoside and nucleotide analogues have been demonstrated in vitro et in vivo pour causer un degré variable de dommage aux mitochondries. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons VIH-négatifs exposés in utero et / ou après l'accouchement à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Breast-feeding

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel.

Sur la base de plus de 200 couples mère / enfant traités pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nouveau-nés allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% chez les mères). sériques) et diminuent progressivement pour atteindre des niveaux indétectables lorsque les nourrissons nourris au sein atteignent 24 semaines. Il n'existe aucune donnée disponible sur l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine lorsqu'ils sont administrés à des bébés âgés de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes séropositives de ne pas allaiter leur bébé, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter transmission du VIH.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que ni l'abacavir ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité (voir la section

5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de l'abacavir / lamivudine doivent être pris en compte lors de l'examen de l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé de le profil de sécurité

Les effets indésirables observés sous abacavir / lamivudine étaient cohérents avec les profils de sécurité connus de l'abacavir et de la lamivudine lorsqu'ils sont administrés séparément. Pour nombre de ces effets indésirables, il est difficile de savoir s'ils sont liés à la substance active, à la vaste gamme d'autres médicaments utilisés dans la gestion de l'infection par le VIH ou s'ils résultent du processus pathologique sous-jacent.

Un grand nombre des effets indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous se produisent couramment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, la présence de cette hypersensibilité doit être soigneusement évaluée chez les patients présentant l'un de ces symptômes (voir rubrique 4.4). De très rares cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés, dans les cas où une hypersensibilité à l'abacavir n'était pas exclue. Dans ce cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins éventuellement liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont répertoriés par système classe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), courantes (> 1/100 à <1> 1/1000 à <1> 1 / 10 000 à <1>

Système corporel

Abacavir

Lamivudine

Blood and lymphatic systems disorders

Peu fréquent: Neutropénie et anémie (parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare: Pure aplasie des globules rouges

Troubles du système immunitaire

Commun: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun: anorexie

Très rare: acidose lactique

Très rare: acidose lactique

Troubles du système nerveux

Commun: mal de tête

Commun: Mal de tête, insomnie.

Très rare: Des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Toux, symptômes nasaux

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées

Rares: une pancréatite a été rapportée, mais une relation de cause à effet avec le traitement à l'abacavir est incertaine

Fréquent: Nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée

Rare: Hausse de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: Hausse transitoire des enzymes hépatiques (AST, ALT),

Rare. : Hépatite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Fréquent: Eruption cutanée, alopécie

Rare: | || 1007 Angioedema

Troubles musculo-squelettiques et conjonctifs

Fréquent: Arthralgie, troubles musculaires

Rare: || | 1020 Rhabdomyolysis

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Commun: fièvre, léthargie, fatigue.

Commun: fatigue, malaise, fièvre.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et les symptômes de ce RSS sont listés au dessous de. Celles-ci ont été identifiées à partir d'études cliniques ou d'une surveillance post-commercialisation. Ceux qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et présentant une réaction d'hypersensibilité sont en caractères gras.

Presque tous les patients développant des réactions d'hypersensibilité auront de la fièvre et / ou ou une éruption cutanée (généralement maculo-papuleuse ou urticaire) dans le cadre du syndrome, mais des réactions se sont produites sans éruption cutanée ni fièvre. Les autres symptômes clés incluent les symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou constitutionnels tels que la léthargie et le malaise.

Peau

Eruption cutanée (généralement maculopapuleuse ou urticaire)

Gastrointestinal tract

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales

Voies respiratoires

Dyspnée, toux || | 1079 , sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure

Divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite anaphylactique

Neurologiques / Psychiatriques

Maux de tête, paresthésie

Hématologiques

Lymphopénie ||

Liver/pancreas

Tests de la fonction hépatique élevée, Hépatite, insuffisance hépatique

Musculo-squelettique

Myalgie, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase

Urologie

Créatinine élevée, insuffisance rénale

Symptômes associés à cette maladie. La THS empire avec la poursuite du traitement et peut mettre la vie en danger, mais dans de rares cas, être mortelle.

Le redémarrage de l'abacavir après une HSH d'abacavir entraîne un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence de la RSS est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension potentiellement mortelle et la mort. Des réactions similaires sont également survenues peu fréquemment après la reprise du traitement par l'abacavir chez des patients présentant l'un des principaux symptômes d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l'arrêt de l'abacavir; et dans de très rares cas ont également été observés chez des patients ayant repris le traitement sans aucun symptôme de HSR (à savoir des patients précédemment considérés comme tolérants à l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement. traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés lors d'une reconstitution immunitaire; Cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie liée au VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement CART. Cette fréquence est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données sur l'innocuité à l'appui d'une posologie unique par jour chez les patients pédiatriques provient de l'essai ARROW (COL105677), dans lequel 669 Les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 12 mois à 17 ans) ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine une ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Dans cette population, 104 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 pesant au moins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine sous forme d'abacavir / lamivudine une fois par jour. Aucun autre problème d'innocuité n'a été identifié chez les sujets pédiatriques recevant une ou deux doses par jour par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est important. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via:

Système de cartes jaunes

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez une carte jaune pour le programme MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié à la suite d'un surdosage aigu avec l'abacavir ou la lamivudine, à l'exception de ceux mentionnés comme effets indésirables.

If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary. Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied. It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, combinaisons. Code ATC: J05AR02.

Mécanisme d'action: L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 (LAV2 et EHO). L'abacavir et la lamivudine sont tous deux métabolisés séquentiellement par les kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TP) respectif qui sont les fractions actives.

La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme triphosphate active de l'abacavir) sont des substrats et des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH (RT). Cependant, leur activité antivirale principale réside dans l'incorporation de la forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, ce qui entraîne une terminaison de la chaîne. L'abacavir et les triphosphates de lamivudine présentent nettement moins d'affinité pour les ADN polymérases de la cellule hôte.

Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres antirétroviraux (agents testés: didanosine, névirapine et zidovudine). L’activité antivirale de l’abacavir en culture cellulaire n’est pas antagonisée lorsqu’elle est associée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), la névirapine (inhibiteur de la protéase) ) l'amprénavir.

Activité antivirale in vitro

Il a été démontré que l'abacavir et la lamivudine inhibaient la réplication de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types de cellules, y compris des lignées de cellules T transformées, dérivées de monocytes / macrophages lignées et cultures primaires de lymphocytes de sang périphérique activés (PBL) et de monocytes / macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour effectuer la réplication virale de 50% (CE 50) ou de 50% de concentration inhibitrice (IC 50) varied according to virus and host cell type.

EC moyenne 50 pour l'abacavir contre les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 variait de 1,4 à 5,8 µM. La CE médiane ou moyenne 50 pour la lamivudine par rapport aux souches de laboratoire du VIH-1 allait de 0,007 à 2,3 μM. La CE moyenne 50 contre les souches de laboratoire du VIH-2 (LAV2 et EHO) allait de 1,57 à 7,5 µM pour l'abacavir et de 0,16 à 0,51 µM pour la lamivudine.

La CE 50 Les valeurs de l'abacavir vis-à-vis des sous-types de VIH-1 du groupe M (AG) allaient de 0,002 à 1,179 µM, contre 0,022 à 1,21 µM pour le groupe O, et contre les isolats de VIH-2, de 0,024 à 0,49 µM. Pour la lamivudine, les valeurs CE 50 contre les sous-types du VIH-1 (AG) vont de 0,001 à 0,170 μM, contre 0,030 à 0,160 μM pour le groupe O et contre les isolats du VIH-2. de 0,002 à 0,120 µM dans les cellules mononucléées du sang périphérique.

Échantillons de base du VIH-1 provenant de sujets naïfs de thérapie, sans substitution d'acide aminé associée à résistance ont été évalués à l'aide du test Virco Antivirogram ™ à cycles multiples (n = 92 de COL40263) ou du test Monogram Biosciences PhenoSense ™ (n = 138 de ESS30009). Celles-ci ont abouti à des valeurs médianes de CE 50 de 0,912 µM (extrêmes: 0,493 à 5,017 µM) et de 1,26 µM (extrêmes de 0,72 à 1,91 µM) pour l'abacavir et de la médiane de la CE50 de la lamivudine et de 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM), respectivement, de 0,429 µM (extrêmes: 0,200 à 2,007 µM).

Analyses de la sensibilité phénotypique d'isolats cliniques de patients naïfs de traitement antirétroviral et atteints du VIH-1 Les sous-types B de trois études ont indiqué que tous les virus étaient parfaitement sensibles à l’abacavir et à la lamivudine; une étude de 104 isolats comprenant les sous-types A et A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) et les formes recombinantes circulantes (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) et un complexe inter-sous-type recombinant_cpx (n = 1), une deuxième étude de 18 isolats, y compris les sous-types G (n = 14) et CRF_AG (n = 4) du Nigeria, et une troisième étude de six isolats (n = 4 CRF_AG, n = 1 A et n = 1 indéterminé) d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; et sous-type C ou CRF_AC, n = 13) de 37 patients non traités en Afrique et en Asie étaient sensibles à l'abacavir (IC 50 changements de plis <2,5), et à la lamivudine (IC 50 changements <3,0), à l'exception de deux isolats de CRF02_AG présentant des changements de fois de 2,9 et de 3,4 pour l'abacavir. Les isolats du groupe O provenant de patients n'ayant jamais reçu d'antiviraux et testés pour l'activité de la lamivudine étaient très sensibles.

L'association d'abacavir et de lamivudine a démontré une activité antivirale en culture cellulaire contre les isolats non de sous-type B et VIH-2 avec une activité antivirale équivalente comme pour les isolats du sous-type B.

Résistance

Résistance in vivo

Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés en -vitro dans la souche sauvage HIV-1 (HXB2) et sont associés à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon RT (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La sélection de la mutation M184V a eu lieu en premier et a entraîné une multiplication par deux de la IC 50. Le passage continu à des concentrations croissantes de médicament a entraîné la sélection des mutants double RT 65R / 184V et 74V / 184V ou des mutants triples RT 74V / 115Y / 184V. Deux mutations conféraient un changement de sensibilité de l’abacavir de 7 à 8 fois, et la combinaison de trois mutations était nécessaire pour conférer un changement de sensibilité de plus de 8 fois. Passage avec un isolat clinique résistant à la zidovudine RTMC a également été sélectionné pour la mutation 184V.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d'un mutation de M184I ou de M184V à proximité du site actif de la lamivudine. RT virale. Le passage du VIH-1 (HXB2) en présence de concentrations croissantes de 3TC a pour résultat la sélection rapide de virus résistant à la lamivudine de haut niveau (> 100 à> 500) et la mutation RT M184I ou V. Le IC 50 pour HXB2 de type sauvage est compris entre 0,24 et 0,6 µM, alors que le IC 50 pour M184V contenant HXB2 correspond à> 100 à 500 μM.

Thérapie antivirale en fonction de la résistance génotypique / phénotypique

Résistance in vivo (patients naïfs de traitement)

Les variants M184V ou M184I surviennent chez le VIH- 1 patients infectés traités par un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Les isolats provenant de la plupart des patients en échec virologique sous schéma thérapeutique contenant de l'abacavir au cours d'essais cliniques pivots n'ont révélé aucun changement lié aux INTI par rapport aux valeurs initiales (45%), soit uniquement le M184V. ou sélection de M184I (45%). La fréquence de sélection globale pour M184V ou M184I était élevée (54%), tandis que la sélection de L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) était moins courante (voir tableau ci-dessous). L’inclusion de zidovudine dans le schéma thérapeutique réduit la fréquence de sélection des virus L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine: 0/40, sans zidovudine: 15/192, 8%).

Traitement

Abacavir + Combivir1

Abacavir + lamivudine + NNRTI

Abacavir + lamivudine + PI (ou PI / ritonavir)

Total | || 1294

Number of Subjects

282

1094

909

2285

Nombre de Échecs virologiques

43

90

158

306

Nombre de On-

Therapy Genotypes

40 (100%)

51 (100%) 2

141 (100%) || | 1346

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%) || | 1384

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V / I

34 (85 %)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs 3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1. Combivir est une association à dose fixe de lamivudine et de zidovudine

2. Comprend trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets avec ≥1 mutations d'analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnés lorsque des analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, les TAM n'ont pas été sélectionnés avec des schémas thérapeutiques contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127), mais ont été sélectionnés avec des schémas thérapeutiques contenant de l'abacavir et de l'analogue de la thymidine, zidovudine (22/86, 26%).

Résistance in vivo (patients expérimentés avec le traitement)

Les variants de M184V ou M184I surviennent chez des patients infectés par le VIH-1 traités par un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine et confèrent une résistance de haut niveau à la lamivudine. In vitro || 1449 data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness). The clinical relevance of these findings is not established. Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field. In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy. Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée chez des isolats cliniques de patients présentant une réplication virale non contrôlée. , qui ont été prétraités et résistent à d’autres inhibiteurs de nucléosides. Dans une méta-analyse de cinq essais cliniques auxquels ABC a été ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 sujets, 123 (74%) avaient M184V / I, 50 (30%) avaient T215Y / F, 45 (27%) avaient M41L, 30 (18%) avaient K70R et 25 (15%) avaient D67N. K65R était absent et L74V et Y115F étaient rares (≤3%). La modélisation par régression logistique de la valeur prédictive du génotype (ajustée en fonction des valeurs initiales du VIH-1 ARN [ARNv], du nombre de cellules CD4 +, du nombre et de la durée des antirétroviraux antérieurs) a montré que la présence d'au moins 3 mutations associées à la résistance aux INTI était associée à la résistance. réponse à la semaine 4 (p = 0,015) ou 4 mutations ou plus à la semaine médiane 24 (p ≤ 0,012). De plus, le complexe d'insertion 69 ou la mutation Q151M, généralement associé aux virus A62V, V75I, F77L et F116Y, provoquent un niveau élevé de résistance à l'abacavir.

Mutation de la transcriptase inverse de base

Week 4

(n = 166)

n

Médiane

Modifier l'ARNv || 1485

(log 10 c / ml)

Pourcentage avec <400 copies>

Aucun

15

- 0.96 | || 1507

40%

M184V seul

75

- 0,74

64%

Toute mutation NRTI

82

- 0,72

65%

Deux mutations associées aux NRTI

22

- 0.82

32%

Trois mutations associées aux NRTI

19

- 0.30 | || 1563

5%

Au moins quatre mutations associées aux NRTI

28

- 0.07

11% || | 1582

Phenotypic resistance and cross-resistance

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir ou M184V avec plusieurs TAM. La résistance croisée phénotypique à d'autres INTI portant uniquement la mutation M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales contre ces variants du VIH-1. La présence de M184V avec K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine et M184V avec L74V entraîne une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de M184V avec Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d'interprétation génotypique de la résistance aux médicaments facilement disponibles et des tests de sensibilité disponibles dans le commerce ont établi des seuils cliniques de réduction d'activité pour l'abacavir et la lamivudine en tant qu'entités médicamenteuses distinctes permettant de prédire la susceptibilité, la susceptibilité partielle ou la résistance 1 phénotype de résistance du génotype viral. L'utilisation appropriée d'abacavir et de lamivudine peut être guidée à l'aide des algorithmes de résistance actuellement recommandés.

Résistance croisée entre l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes, par ex. Les IP ou les INNTI sont peu probables.

Expérience clinique

L'expérience clinique de l'association de l'abacavir et de la lamivudine en une prise quotidienne unique est principalement basée sur quatre études menées chez des sujets naïfs de traitement, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT) et deux études chez des sujets prétraités, CAL30001 et ESS30008.

Patients naïfs de traitement

La combinaison d'abacavir et La lamivudine, administrée une fois par jour, est étayée par une étude multicentrique, à double insu et contrôlée à double insu (CNA30021) portant sur 770 adultes naïfs de traitement et infectés par le VIH. Il s’agissait principalement de patients asymptomatiques infectés par le VIH (CDC stade A). Ils ont été randomisés pour recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-dessous:

Efficacy Outcome at Week 48 in CNA30021 by baseline HIV-1 RNA and CD4 Categories (ITTe TLOVR ART naïve subjects).

ABC QD + 3TC + EFV (n = 384)

ABC BID + 3TC + EFV (n = 386)

Population ITT-E

Analyse TLOVR || | 1629

Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/ml

Tous les sujets

253/384 (66%) || 1640

261/386 (68%)

Baseline RNA category <100,000 copies/mL

141/217 (65%)

145/217 (67%) || | 1655

Baseline RNA category >=100,000 copies/mL

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Catégorie de base CD4 & lt; 50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Catégorie de base du CD4 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Catégorie de base du CD4 101-200

57/85 (67 %)

43/67 (64%)

Catégorie de base du CD4 201-350

101/143 (71%) || 1706

114/170 (67%)

Catégorie de base du CD4 & gt; 350

71/109 ( 65%)

76/105 (72%) || 1721

>1 log reduction in HIV RNA or <50 cp/mL All Patients

372 / 384 (97%)

373/386 (97%)

Succès clinique similaire (estimation ponctuelle de la différence de traitement: -1,7, IC à 95% - 8,4, 4,9): les deux régimes. A partir de ces résultats, on peut conclure avec une confiance de 95% que la véritable différence n’est pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma thérapeutique deux fois par jour. Cette différence de potentiel est suffisamment petite pour conclure globalement à la non infériorité de l'abacavir une fois par jour sur l'abacavir deux fois par jour.

L'incidence globale d'échec virologique (charge virale> 50 copies / ml) dans les groupes de traitement une fois et deux fois par jour (10% et 8% respectivement). Dans le petit échantillon utilisé pour l'analyse génotypique, il y avait une tendance à un taux plus élevé de mutations associées à un INTI dans les schémas posologiques à l'abacavir une fois par jour par rapport à deux fois par jour. Aucune conclusion définitive n'a pu être tirée en raison des données limitées issues de cette étude.

Il existe des données contradictoires dans certaines études comparatives avec l'abacavir / lamivudine i.e. HEAT, ACTG5202 et ASSERT:

EPZ104057 (étude HEAT) est une étude multicentrique de 96 semaines randomisée, à double insu et appariée contre placebo, dont le principal objectif est d'évaluer l'efficacité relative de l'abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et du ténofovir / emtricitabine (TDF / FTC, 300 mg / 200 mg), chacun administré une fois par jour en association avec le lopinavir / ritonavir (LPV / r, 800 mg / 200 mg) chez les adultes infectés par le VIH et naïfs de traitement. L’analyse d’efficacité primaire a été réalisée à la semaine 48 et l’étude a été poursuivie jusqu’à la semaine 96 et a démontré la non-infériorité. Les résultats sont résumés ci-dessous:

Réponse virologique basée sur l'ARN plasmatique du VIH-1 & lt; 50 copies / ml

Population exposée au ITT M = F inclus

Réponse virologique

ABC / 3TC + LPV / r

(N = 343)

TDF / FTC + LPV / r

(N = 345)

Semaine 48

Semaine 96 | || 1784

Week 48

Semaine 96

Réponse globale (stratifiée d'après l'ARN du VIH-1 de base)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%) || | 1813

200/345

(58%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 à la base

& lt; 100 000 c / ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205 || | 1839

(69%)

119/205

(58%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 de base

≥100,000 c/ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Une réponse virologique similaire a été observé pour les deux schémas thérapeutiques (estimation ponctuelle de la différence de traitement à la semaine 48: 0,39%, IC à 95%: - 6,63, 7,40).

ACTG L'étude 5202 était une étude multicentrique comparative randomisée à double insu d'abacavir / lamivudine ou d'emtricitabine / ténofovir en association avec de l'éfavirenz ou de l'atazanavir / ritonavir en ouvert, chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment du dépistage en fonction des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 & lt; 100 000 et ≥ 100 000 copies / mL.

Une analyse intermédiaire de l'ACTG 5202 a révélé que l'abacavir / lamivudine était associé à un risque statistiquement significatif d'échec virologique par rapport à l'emtricitabine / ténofovir (défini comme une charge virale & gt; 1000 copies / ml à 16 semaines ou plus tard et avant 24 semaines ou niveau d'ARN du VIH> 200 copies / ml à 24 semaines ou plus) chez les sujets présentant une charge virale de dépistage ≥ 100 000 copies / ml (ratio de risque estimé: 2,33, 95 % IC: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) a recommandé d’envisager de modifier la gestion thérapeutique de tous les sujets de la strate à forte charge virale en raison des différences d’efficacité observées. Les sujets de la strate à faible charge virale sont restés en aveugle et ont poursuivi l'étude.

L'analyse des données provenant de sujets de la strate à faible charge virale n'a montré aucune différence démontrable entre les dorsales nucléosidiques dans la proportion de patients ne présentant pas de risque virologique. échec à la semaine 96. Les résultats sont présentés ci-dessous:

- 88,3% avec ABC / 3TC contre 90,3% avec TDF / FTC pris avec l'atazanavir / ritonovir comme troisième médicament, différence de traitement de -2,0% (95%). IC -7,5%, 3,4%),

- 87,4% avec ABC / 3TC contre 89,2% avec TDF / FTC, pris avec l'efavirenz comme troisième médicament, différence de traitement -1,8% (IC à 95% -7,5 %, 3,9%).

CNA109586 (étude ASSERT), une étude multicentrique, ouverte et randomisée de l’abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et du tenofovir / emtricitabine (TDF / FTC , 300 mg / 200 mg), chacun administré une fois par jour avec de l’éfavirenz (EFV, 600 mg) chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs d’ART, négatifs pour HLA-B * 5701. Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Réponse virologique à la semaine 48 dans une population exposée au ITT & lt; 50 copies / ml TLOVR

ABC / 3TC + EFV

(N = 192)

TDF / FTC + EFV

(N = 193)

Réponse globale

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 de base <100 000 c>

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Réponse de l'ARN du VIH-1 au départ ≥100 000 c / mL

53/97 || 1949 = == (55%)

(55%)

75/110

(68%)

À la semaine 48, un taux de réponse virologique plus faible était observé pour ABC / 3TC. par rapport au TDF / FTC (estimation ponctuelle de la différence de traitement: 11,6%, IC à 95%: 2.2, 21.1).

Patients expérimentés

Les données provenant de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont montré que l'abacavir / lamivudine une fois par jour avait une efficacité virologique similaire à celle de l'abacavir à 300 mg deux fois par jour plus de la lamivudine à 300 mg une fois par jour ou de 150 mg deux fois par jour chez les patients ayant déjà suivi le traitement. ||

Dans l’étude CAL30001, 182 patients en échec virologique traités par le traitement ont été randomisés et ont reçu un traitement par abacavir / lamivudine une fois par jour ou 300 mg d’abacavir deux fois par jour plus 300 mg de lamivudine une fois par jour, tous deux associés au ténofovir et à un un INNTI pendant 48 semaines. Des réductions similaires de l'ARN du VIH-1 mesurées par l'aire moyenne sous la courbe moins la ligne de base ont été observées, indiquant que le groupe abacavir / lamivudine n'était pas inférieur au groupe deux fois par jour abacavir plus lamivudine (AAUCMB, -1,65 log10 copies / ml contre -1,83 log 10 copies / ml, IC à 95%: 0,13, 0,38). Proportions avec l'ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml (50% contre 47%) et & lt; 400 copies / ml (54% contre 57%) à la semaine 48 étaient également similaires dans chaque groupe (population en ITT). Toutefois, comme cette étude n’a inclus que des patients moyennement expérimentés présentant un déséquilibre de la charge virale initiale entre les bras, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Lors de l’étude ESS30008, 260 patients présentant une suppression virologique Les schémas thérapeutiques de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine, tous deux administrés deux fois par jour et un IP ou un INNTI, ont été randomisés pour poursuivre ce traitement ou passer à l’abacavir / lamivudine plus un IP ou un INNTI pendant 48 semaines. Les résultats à 48 semaines ont indiqué que le groupe abacavir / lamivudine était associé à un résultat virologique similaire (non inférieur) par rapport au groupe abacavir plus lamivudine, en fonction des proportions de sujets avec l'ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml (90% et 85% respectivement, IC 95% -2,7, 13,5).

Le score de sensibilité génotypique (GSS) n'a pas été établi par le TAMM pour l'association abacavir / lamivudine. La proportion de patients déjà traités dans l'étude CAL30001 avec un ARN VIH-50 copies / mL à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique dans le traitement de fond optimisé (OBT) est indiquée dans un tableau. L'impact des principales mutations définies par l'IAS-USA sur l'abacavir ou la lamivudine et des mutations associées à la résistance de plusieurs NRTI sur le nombre de mutations de base sur la réponse a également été évalué. L'ESG a été obtenu à partir des rapports Monogram avec virus sensible attribuant les valeurs «1-4» basées sur le nombre de médicaments du schéma thérapeutique et avec le virus à sensibilité réduite attribuant la valeur «0». Les scores de sensibilité génotypique n'ont pas été obtenus pour tous les patients au départ. Des proportions similaires de patients dans les bras abacavir une fois par jour et deux fois par jour de CAL30001 présentaient des scores GSS inférieurs ou égaux à 2 ou supérieurs à 2 et étaient supprimés avec succès à <50 copies>

Proportion de Patients sous CAL30001 avec <50 copies>

ABC / 3TC FDC QD

(n = 94) || | 1990

Number of Baseline Mutations 1

ABC BID + 3TC QD

(n = 88)

Génotypique | || 2006

SS in OBT

Toutes

0-1

2-5

6+

Tous

2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29% )

0

12/26 (46%)

& gt; 2

29/56 (52%)

21/56 ( 38%)

8/56 (14%)

0

27/56 (48%)

Inconnu

8/14 ( 57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

0

2/6 (33%)

All

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

0

41/88 (47%)

1 Principales mutations définies par IAS-USA de mutations associées à la résistance à l'abacavir ou à la lamivudine et à la résistance à plusieurs NRTI

Pour le CNA109586 (ASSERT) et CNA30021 chez des patients naïfs de traitement, les données de génotype n’ont été obtenues que pour un sous-ensemble de patients au dépistage ou au départ, ainsi que pour les patients répondant aux critères d’échec virologique. Le sous-ensemble partiel de données patient disponible pour CNA30021 est présenté ci-dessous, mais doit être interprété avec prudence. Les scores de sensibilité aux médicaments ont été attribués pour le génotype viral de chaque patient en utilisant l'algorithme de résistance génotypique au VIH-1 de l'ANRS 2009. La note «1» a été attribuée à chaque médicament sensible du régime et les médicaments pour lesquels l'algorithme de l'ANRS prédit la résistance ont reçu la valeur «0».

Proportion de patients sous CNA30021 avec <50 cps>

ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N = 384)

Nombre de mutations de base 1 | || 2126

ABC BID+ 3TC QD + EFV QD (N=386)

Génotypique

SS dans l'OBT

Tous

0-1

2-5

6+

Tous

2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

0

0

3/6 (50% )

& gt; 2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 ( & lt; 1%)

0

57/114 (50%)

Tous

60/125 (48%)

59 / 125 (47%)

1/125 (& lt; 1%)

0

60/120 (50%)

1 Major IAS-USA (déc 2009) a défini les mutations de l'abacavir ou de la lamivudine

Population pédiatrique

Une comparaison d'un schéma posologique incluant l'abacavir et la lamivudine a été entreprise étude randomisée, multicentrique et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont participé à l’essai ARROW (COL105677) et ont été dosés selon les recommandations de dosage des bandes de poids dans les directives de traitement de l’Organisation mondiale de la Santé (Traitement antirétroviral de l’infection à VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines de traitement comprenant de l'abacavir et de la lamivudine deux fois par jour, 669 sujets éligibles ont été randomisés pour poursuivre l'administration à deux doses quotidiennes ou passer à une prise par jour d'abacavir et de lamivudine pendant au moins 96 semaines supplémentaires. Dans cette population, 104 patients pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d’abacavir et 300 mg de lamivudine sous forme d’abacavir / lamivudine une fois par jour, avec une durée médiane d’exposition de 596 jours. 2224

Among the 669 subjects randomized in this study (from 12 months to ≤17 years old), the abacavir/lamivudine once daily dosing group was demonstrated to be non-inferior to the twice daily group according to the pre-specified non-inferiority margin of -12%, for the primary endpoint of <80 c/mL at Week 48 as well as at Week 96 (secondary endpoint) and all other thresholds tested (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), which all fell well within this non-inferiority margin. Subgroup analyses testing for heterogeneity of once versus twice daily demonstrated no significant effect of sex, age, or viral load at randomisation. Conclusions supported non-inferiority regardless of analysis method.

Parmi les 104 patients traités par abacavir / lamivudine, y compris ceux pesant entre 40 et 25 kg, la suppression virale était similaire.

5.2 Pharmacokinetic properties

Il a été démontré que le comprimé d'association à dose fixe d'abacavir / lamivudine (FDC) était bioéquivalent à la lamivudine et à l'abacavir administrés séparément. Ceci a été démontré dans une étude de bioéquivalence croisée à une dose et à dose unique de FDC (à jeun) versus 2 comprimés de 300 mg d’abacavir plus 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (à jeun) versus FDC administrée avec un repas riche en graisse, chez des volontaires sains (n = 30). A l'état de jeûne, il n'y avait pas de différence significative dans le degré d'absorption, tel que mesuré par l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (ASC) et la concentration maximale maximale (C max), of each component. There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state. These results indicate that FDC can be taken with or without food. The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.

Absorption

L'abacavir et la lamivudine sont rapidement et bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après administration orale. La biodisponibilité absolue de l'abacavir et de la lamivudine par voie orale chez l'adulte est d'environ 83% et 80-85% respectivement. Le délai moyen d’atteinte des concentrations sériques maximales (t || 2239 max) est d’environ 1,5 heure et de 1,0 heure pour l’abacavir et la lamivudine, respectivement. Après une dose unique de 600 mg d’abacavir, la moyenne (CV) C max est égale à 4,26 µg / ml (28%) et la moyenne (CV) AUC = 11,95 µg.h / ml (21%). Après administration orale de 300 mg de lamivudine par voie orale à doses multiples, une fois par jour pendant sept jours, la moyenne (CV) à l'état d'équilibre C max est de 2,04 µg / ml (26%) et la moyenne (CV) AUC 24 est de 8,87 µg.h / ml (21%).

Distribution

Études intraveineuses avec l'abacavir et la lamivudine ont montré que le volume de distribution apparent moyen était de 0,8 et 1,3 l / kg, respectivement. Les études de liaison aux protéines plasmatiques in vitro indiquent que l'abacavir ne se lie que faiblement à modérément (~ 49%) aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations thérapeutiques. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et une liaison limitée aux protéines plasmatiques in vitro (<36%). Cela indique un faible risque d'interactions avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et atteignent le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les études avec l'abacavir ont démontré un rapport entre le SSC et l'ASC plasmatique compris entre 30 et 44%. Les valeurs observées des concentrations maximales sont 9 fois supérieures à la valeur IC 50 d'abacavir de 0,08 µg / ml ou 0,26 µM lorsque l'abacavir est administré à 600 mg deux fois par jour || | 2263 . The mean ratio of CSF/serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%. The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.

Biotransformation

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant administrée par voie rénale. excrété, comme composé inchangé. Les voies principales du métabolisme chez l'homme sont l'alcool déshydrogénase et la glucuronidation pour produire l'acide 5'-carboxylique et le 5'-glucuronide, qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans l'urine.

Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. La lamivudine est principalement éliminée par excrétion rénale de lamivudine sous forme inchangée. La probabilité d'interactions médicamenteuses métaboliques avec la lamivudine est faible en raison de la faible ampleur du métabolisme hépatique (5-10%).

Élimination

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heures. Après l'administration de doses multiples d'abacavir par voie orale à 300 mg deux fois par jour, il n'y a pas eu d'accumulation significative d'abacavir. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique avec excrétion ultérieure de métabolites principalement dans l'urine. Les métabolites et l'abacavir inchangé représentent environ 83% de la dose d'abacavir administrée dans les urines. Le reste est éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, principalement par clairance rénale (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients insuffisants rénaux ont montré que l'élimination de la lamivudine était affectée par un dysfonctionnement rénal. Abacavir / Lamivudine Glenmark n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans le cadre d'une étude portant sur 20 patients infectés par le VIH et traités par l'abacavir à 300 mg deux fois par jour. Une seule dose de 300 mg avant l’échantillonnage de 24 heures, la demi-vie intracellulaire terminale moyenne carbovir-TP à l’état d’équilibre était de 20,6 heures, comparée à la demi-vie plasmatique moyenne géométrique de l’abacavir dans cette étude de 2,6 heures. Dans une étude croisée portant sur 27 patients infectés par le VIH, les expositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pour le traitement à l'abacavir à 600 mg une fois par jour (AUC 24, ss || 2288 + 32 %, C max24, ss + 99% et C auge + 18%) par rapport au schéma thérapeutique à 300 mg deux fois par jour. Chez les patients recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie terminale intracellulaire de la lamivudine-TP a été prolongée à 16-19 heures, contre une demi-vie plasmatique de la lamivudine de 5-7 heures. Dans une étude croisée chez 60 volontaires en bonne santé, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (AUC 24, ss et C max24, ss) | || 2296 or lower (C auge || 2298 – 24 %) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen. Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients. Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).

Special patient populations

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et la lamivudine séparément.

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. la valeur médiane (plage) de l'aire sous la courbe était de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h / ml. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 1,89 fois [1,32; 2,70] dans l'ASC de l'abacavir et 1,58 [1,22; 2,04] dans la demi-vie d'élimination. Aucune recommandation définitive sur la réduction de la dose n'est possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en raison d'une variabilité importante de l'exposition à l'abacavir.

Les données obtenues chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la dysfonction hépatique ne modifie pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

D'après les données obtenues avec l'abacavir, l'abacavir / lamivudine n'est pas recommandé chez les patients présentant un ou insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour la lamivudine et l'abacavir seuls. L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. Environ 2% de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal est similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison d'une clairance réduite. Abacavir / Lamivudine Glenmark n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine & lt; Il n'est pas possible d'ajuster la posologie à 50 ml / min.

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants || | 2332

Abacavir is rapidly and well absorbed from oral formulations when administered to children. Paediatric pharmacokinetic studies have demonstrated that once daily dosing provides equivalent AUC 24 à une fois par jour de la même dose quotidienne totale pour les formulations en solution orale et en comprimé.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66%) était plus basse et plus variable chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. Cependant, des études pharmacocinétiques pédiatriques avec des formulations en comprimés ont montré qu'une administration une fois par jour fournit une AUC équivalente 24 à une à deux fois par jour de la même dose quotidienne totale.

5.3 Données de sécurité précliniques

À l'exception d'un test de micronoyau chez le rat in vivo, aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'association de l'abacavir. et lamivudine chez les animaux.

Mutagénicité et cancérogénicité

Ni l'abacavir ni la lamivudine n'ont été mutagènes lors de tests bactériens, mais concordent avec les autres analogues nucléosidiques. Ils inhibent la réplication de l'ADN cellulaire enin vitro tests sur mammifères tels que le test du lymphome de souris. Les résultats d'un in vivo test du micronoyau chez le rat avec l'association d'abacavir et de lamivudine étaient négatifs.

La lamivudine n'a montré aucune activité génotoxique dans || | 2357 in vivo études à des doses donnant des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 40 à 50 fois supérieures aux concentrations plasmatiques cliniques. L'abacavir a un faible potentiel de lésions chromosomiques in vitro et in vivo à des concentrations élevées testées. || | 2364

The carcinogenic potential of a combination of abacavir and lamivudine has not been tested. In long- term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential. Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours. Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.

The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/kg/day in mice and 600 mg/kg/day in rats. The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/kg in mice. The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy. While the clinical relevance of these findings is unknown, these data suggest that a carcinogenic risk to humans is outweighed by the potential clinical benefit.

Toxicité à doses répétées

Lors des études toxicologiques, l'abacavir était montré pour augmenter le poids du foie chez le rat et le singe. La pertinence clinique de ceci est inconnue. Les études cliniques n’indiquent pas que l’abacavir soit hépatotoxique. De plus, on n'a pas observé d'auto-induction du métabolisme de l'abacavir ni du métabolisme d'autres médicaments métabolisés par voie hépatique chez l'homme.

Une dégénérescence myocardique bénigne du coeur de souris et de rats a été observée après l'administration d'abacavir pendant deux ans. . Les expositions systémiques étaient équivalentes à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme. La pertinence clinique de cette découverte n'a pas été déterminée.

Toxicologie de la reproduction

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, la lamivudine et l'abacavir ont traversé le placenta.

La lamivudine n'a pas été tératogène, mais des études ont montré augmentation des décès embryonnaires précoces chez le lapin à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles atteintes chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez les rats, même à une exposition systémique très élevée.

L'abacavir a démontré une toxicité vis-à-vis de l'embryon en développement et du fœtus chez le rat, mais pas chez le lapin. Ces résultats comprenaient une diminution du poids corporel du fœtus, un œdème du fœtus et une augmentation des variations / malformations du squelette, des décès précoces intra-utérins et des mort-nés. Aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l'abacavir en raison de cette toxicité embryo-fœtale.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir et la lamivudine n'avaient aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine. || | 2388

6. Pharmaceutical particulars
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Crospovidone (Type A)

povidone (K-30)

oxyde de fer jaune (E172)

Enrobage du comprimé

hypromellose HPMC 2910 - 3mPas | || 2412

hypromellose HPMC 2910 -6mPas

dioxyde de titane (E171)

macrogol 400,

polysorbate 80

coucher du soleil lac en aluminium jaune (E110).

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de vie

2 ans

6.4 Special precautions for storage

Stocker à une température ne dépassant pas 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 90 comprimés en blanc opaque ( Blister en PVC / Aclar / A1 ou en PVC / PVDC / A1), 30 x 1 ou 90 x 1 comprimés en plaquettes alvéolaires perforées blanches opaques (PVC / Aclar / A1 ou PVC / PVDC / A1) et 30 comprimés en blanc ( bouteilles en polyéthylène haute densité) avec une fermeture de sécurité en polypropylène pour enfants avec une ligne imprimée r, thermoscellé par induction et étiqueté. Les bouteilles contiennent un sachet de charbon actif (100cc) ou un sachet de charbon actif et un absorbeur d'oxygène (120cc) pour contrôler l'humidité de la bouteille.

Multipacks contenant 60 (2 emballages de 30) ou 90 (3 emballages) de 30) comprimés sous blister blanc (PVC / Aclar / A1 ou PVC / PVDC / A1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination: et autres manipulations

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited,

Maison Laxmi,

2B Draycott Avenue,

Kenton,

Middlesex,

HA3 0BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

PL 25258/0243

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

26/09/2017

10. Date de révision du texte

Octobre 2018