Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin 200 mg / 245 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 291 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou à 136 mg de ténofovir).

Excipient (s) à effet notoire:

Chaque comprimé contient 12,96 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur bleue, de forme ovale, biconvexes de 18,6 mm x 9,5 mm, lisses des deux côtés.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'infection par le VIH-1:

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin est indiqué dans le traitement d'association antirétrovirale pour le traitement du VIH- 1 adultes infectés (voir rubrique 5.1).

Prophylaxie avant exposition (PrEP):

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin est indiqué en association avec des pratiques sexuelles moins risquées pour une prophylaxie avant exposition visant à réduire le risque de VIH-1 sexuellement contracté infection chez les adultes à risque élevé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la gestion de l'infection par le VIH. | || 278

Posology

Traitement ou prévention du VIH chez l'adulte: Un comprimé, une fois par jour.

Des préparations séparées d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’arrêter ou de modifier la dose de l’un des composants Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupine. Veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit pour ces médicaments.

Si une dose d'Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin est oubliée dans les 12 heures suivant son prise, la dose oubliée doit être prise dès que possible et le schéma posologique normal doit être repris. En cas d'oubli d'une dose de Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin de plus de 12 heures et qu'il est presque l'heure de la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le schéma posologique habituel doit être repris.

Si des vomissements surviennent moins d'une heure après la prise d'Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin, vous devez prendre un autre comprimé. Si vous vomissez plus d'une heure après la prise du comprimé, vous ne devez pas prendre une seconde dose.

Populations particulières

Personnes âgées: Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. (voir section 5.2).

Insuffisance rénale: L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes atteintes de dysfonctionnement rénal (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin ne doit être utilisé que chez les patients présentant une clairance de la créatinine (CrCl) <80 ml>

Tableau 1: Recommandations posologiques chez les insuffisants rénaux

Traitement de l'infection par le VIH-1

Prophylaxie avant exposition

Mild renal impairment (CrCl 50-80 mL/min)

Les données limitées des études cliniques appuient l'administration d'une dose quotidienne unique d'émtricitabine et de ténofovir (voir rubrique 4.4).

Données limitées de Les études cliniques ont démontré que l’emtricitabine et le ténofovir étaient administrés une fois par jour chez des personnes non infectées par le VIH-1 avec du CrCl 60 à 80 mL / min. L’emtricitabine et le ténofovir ne sont pas recommandés chez les personnes non infectées par le VIH-1 atteintes de CrCl & l; 60 mL / min, car il n'a pas été étudié dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale modérée (CrCl 30-49 mL / min)

L'administration de l'emtricitabine et du ténofovir toutes les 48 heures est recommandée sur la base de la modélisation de données pharmacocinétiques à dose unique pour l'emtricitabine et le ténofovir Disoproxil chez les sujets non infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale à divers degrés (voir rubrique 4.4)

L’utilisation de l’emtricitabine et du ténofovir n’est pas recommandée dans cette population.

Insuffisance rénale sévère (CrCl & lt 30 mL / min) et patients sous hémodialyse

L’emtricitabine et le ténofovir n’est pas recommandé, car une réduction de la dose appropriée ne peut être obtenue avec le comprimé d'association.

L'utilisation de l'emtricitabine et du ténofovir n'est pas recommandée dans cette population.

Insuffisance hépatique: Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4). et 5.2).

Population pédiatrique: La sécurité et l'efficacité de l'emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique 5.2).

Method of administration

Administration orale. Il est préférable que Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin soit pris avec des aliments.

Les comprimés peuvent être désintégrés dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et pris immédiatement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin pour la prophylaxie pré-exposition chez les personnes dont l'état VIH-1 est inconnu ou positif.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général || 379

Transmission of HIV: Il a été prouvé que l'inhibition du virus par la thérapie antirétrovirale réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, le risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Les patients porteurs de mutations du VIH-1

Emtricitabine / tenofovir disoproxil doivent être évités chez les patients antirétroviraux atteints du VIH-1 hébergeant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1

L'emtricitabine / ténofovir disoproxil n'est pas toujours efficace pour prévenir l'acquisition du VIH-1. Le délai d'apparition de la protection après le début du traitement par emtricitabine / ténofovir disoproxil est inconnu. d'autres mesures de prévention du VIH-1 (par exemple, utilisation systématique et correcte du préservatif, connaissance du statut VIH-1, dépistage régulier d'autres infections sexuellement transmissibles).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Lupin should only be used for pre-exposure prophylaxis as part of an overall HIV-1 infection prevention strategy including the use of other HIV-1 prevention measures (e.g. consistent and correct condom use, knowledge of HIV-1 status, regular testing for other sexually transmitted infections).

Risque de résistance en cas d'infection non détectée par le VIH-1: || | 400

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Lupin should only be used to reduce the risk of acquiring HIV-1 in individuals confirmed to be HIV negative (see section 4.3). Individuals should be re-confirmed to be HIV-negative at frequent intervals (e.g. at least every 3 months) using a combined antigen/antibody test while taking Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Lupin for pre-exposure prophylaxis.

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin ne constitue pas à lui seul un schéma thérapeutique complet pour le traitement des mutations de résistance au VIH-1 et au VIH-1 chez des patients présentant une infection non détectée par le VIH-1 prenant uniquement de l'emtricitabine / ténofovir disoproxil. || | 404

If clinical symptoms consistent with acute viral infection are present and recent (< 1 month) exposures to HIV-1 are suspected, use of Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Lupin should be delayed for at least one month and HIV-1 status reconfirmed before starting emtricitabine/tenofovir disoproxil for pre-exposure prophylaxis.

Importance de l'observance thérapeutique:

Les personnes non infectées par le VIH-1 doivent être strictement observées calendrier de dosage. L'efficacité de Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin dans la réduction du risque de contracter le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance, comme en témoigne le dosage mesurable du médicament dans le sang.

Patients infectés par le virus de l'hépatite B ou C

HIV-1 infected patients with chronic hepatitis B or C treated with antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions. Physicians should refer to current HIV treatment guidelines for the management of HIV infection in patients co-infected with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV).

L'innocuité et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir pour la PrEP chez les patients infectés par le VHB ou le VHC n'ont pas été établies.

En cas de traitement antiviral associé aux hépatites B ou C, veuillez vous reporter également au Résumé des caractéristiques du produit correspondant à ces médicaments. Voir aussi sous Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir ci-dessous.

Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement du VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques mais l'innocuité et l'efficacité de Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin n'ont pas été spécifiquement établies chez les patients infectés par le VHB.

L'arrêt du traitement par emtricitabine / ténofovir disoproxil peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, avec un suivi clinique et biologique, au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise du traitement de l'hépatite B peut être justifiée. L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée ou une cirrhose, car l'exacerbation de l'hépatite après le traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie du foie

L'innocuité et l'efficacité de l'emtricitabine / le ténofovir disoproxil n’a pas été établi chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Compte tenu du métabolisme hépatique minimal et de la voie d'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire chez Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement antirétroviral en association (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique habituelle. En cas de signes d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, il faut envisager l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Effets sur les reins

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins par une combinaison de filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, de créatinine élevée, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l'utilisation du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Avant de commencer à prendre emtricitabine / ténofovir disoproxil pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour une utilisation en prophylaxie pré-exposition, il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les individus.

Chez les individus sans facteur de risque d'insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois. après.

Chez les individus à risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir aussi sous Co-administration d'autres médicaments ci-dessous.

Patients infectés par le VIH-1:

Si le phosphate sérique est & lt; 1,5 mg / dL (0,48 mmol / L) ou la clairance de la créatinine est réduite à & lt; Chez les patients traités par l'emtricitabine / ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée dans un délai d'une semaine, notamment en mesurant les taux de glucose sanguin, de potassium dans le sang et de glucose dans l'urine (voir rubrique 4.8 Tubulopathie proximale). Il convient d'envisager d'interrompre le traitement par emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite à & lt; 50 mL / min ou diminution du phosphate sérique à & lt; 1,0 mg / dL (0,32 mmol / L). L'interruption du traitement par emtricitabine / ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de déclin progressif de la fonction rénale lorsqu'aucune autre cause n'a été identifiée.

L'innocuité rénale avec l'emtricitabine / ténofovir disoproxil n'a été que très peu étudiée.

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin || 461 for PrEP:

L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas été étudiés chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine & lt; 60 mL / min et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population. Si le phosphate sérique est & lt; 1,5 mg / dL (0,48 mmol / L) ou la clairance de la créatinine est réduite à & lt; Il convient de réévaluer la fonction rénale au plus tard une semaine après l'administration de l'emtricitabine et du ténofovir à raison de 60 mL / min, y compris la mesure du glucose sanguin, du potassium sanguin et du glucose urinaire (voir rubrique 4.8 Tubulopathie proximale). Il faut envisager d'interrompre l'utilisation de l'emtricitabine et du ténofovir chez les patients présentant une clairance de la créatinine diminuée à & lt; 60 mL / min ou diminution du phosphate sérique à & lt; 1,0 mg / dL (0,32 mmol / L). L'interruption de l'utilisation de Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin doit également être envisagée en cas de déclin progressif de la fonction rénale lorsqu'aucune autre cause n'a été identifiée.

Effets sur les os

Anomalies osseuses (contribuant rarement à tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Infection par le VIH-1:

Lors d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et L'éfavirenz chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Les réductions de la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque de fractures ni d'évidence d'anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la densité minérale osseuse ont été observées chez des patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un inhibiteur de protéase boosté. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés pour les patients atteints d'ostéoporose présentant un risque élevé de fractures.

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin pour PrEP:

Au cours des études cliniques menées chez des individus non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la densité minérale osseuse ont été observées. Dans une étude portant sur 498 hommes, les variations moyennes de la DMO de début à la semaine 24 ont été comprises entre - 0,4% et - 1,0% pour la hanche, la colonne vertébrale, le col fémoral et le trochanter chez les hommes recevant une prophylaxie quotidienne à l'emtricitabine et au ténofovir (n = 247) vs . placebo (n = 251).

Paramètres pondéraux et métaboliques

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir au cours du traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Dans le cas des lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet thérapeutique, tandis que dans le cas d'un gain de poids, il n'existe aucune preuve solide en rapport avec un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Un dysfonctionnement mitochondrial après une exposition in utero

Des analogues de nucléos (t) ide peuvent avoir une incidence variable sur la fonction mitochondriale , qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons VIH-négatifs exposés in utero et / ou après la naissance à des analogues nucléosidiques; ils concernaient principalement des schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques tardifs ont rarement été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Que ces troubles neurologiques soient transitoires ou permanents est actuellement inconnu. Ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues nucléosidiques, présentant des résultats cliniques graves d'étiologie inconnue, en particulier de résultats neurologiques. Ces résultats n'affectent pas les recommandations nationales actuelles concernant l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes afin de prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère à l'époque Lors de l’institution du CART, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes résiduels asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves, voire une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l’initiation du traitement. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou localisées, et la pneumonie Pneumocystis jirovecii. Tous les symptômes inflammatoires doivent être évalués et un traitement instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés lors d'une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d'apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Infections opportunistes

Patients infectés par le VIH-1 recevant de l'emtricitabine et du ténofovir ou tout autre la thérapie antirétrovirale peut continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH; les médecins expérimentés dans le traitement de patients atteints de maladies associées au VIH doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique étroite.

Ostéonécrose || = Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l’usage de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une maladie à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, des raideurs articulaires ou des difficultés de mouvement.

Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to CART. Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.

Administration concomitante d'autres médicaments

L'utilisation de l'emtricitabine / ténofovir disoproxil doit être évitée lors de l'utilisation simultanée ou récente d'un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante d’emtricitabine / ténofovir disoproxil et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë après l'initiation d'une multithérapie anti-inflammatoire non stéroïdienne (AINS) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si l'emtricitabine / ténofovir disoproxil est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients infectés par le VIH-1 recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque rénaux, l'administration concomitante de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de protéase renforcé doit être évaluée de manière approfondie.

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Le lupin ne doit pas être administré en association avec d'autres médicaments contenant du médicament l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil, le ténofovir alafénamide ou d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin ne doit pas être administré en concomitance avec l'adéfovir dipivoxil.

Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir

La co-administration de ténofovir disoproxil avec le lédipasvir / sofosbuvir a été montrée en augmentation ténofovir, en particulier en association avec un traitement anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

L'innocuité du ténofovir disoproxil en cas d'administration concomitante de ledipasvir / sofosbuvir et d'un activateur pharmacocinétique n'a pas été augmentée. été établi. Les risques et les avantages potentiels associés à la co-administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil doivent être surveillés chez les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir en association avec le ténofovir disoproxil et un inhibiteur renforcé de la protéase du VIH.

Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine:

Co-administration is not recommended because it results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine that may increase the risk of didanosine-related adverse reactions (see section 4.5). Rarely, pancreatitis and lactic acidosis, sometimes fatal, have been reported. Co-administration of tenofovir disoproxil and didanosine at a dose of 400 mg daily has been associated with a significant decrease in CD4 cell count, possibly due to an intracellular interaction increasing phosphorylated (i.e. active) didanosine. A decreased dosage of 250 mg didanosine co-administered with tenofovir disoproxil therapy has been associated with reports of high rates of virological failure within several tested combinations.

Traitement à trois nucléosides

Il y a eu des taux élevés d'échecs virologiques et d'émergence de résistances précoces chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l'abacavir ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine en une prise par jour. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine et des similitudes dans les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ces deux agents. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si l'emtricitabine / ténofovir disoproxil est administré avec un troisième analogue de nucléoside.

Personnes âgées

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Le lupin n'a pas été étudié chez les individus au cours de l'âge Les personnes âgées de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’avoir une insuffisance rénale. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les personnes âgées.

Excipients

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin contient du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce produit contient 46 mg de phosphate par comprimé. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hypophtalmique.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

As Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Le lupin contient de l'emtricitabine et du tenofovir disoproxil , toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents individuellement peuvent se produire avec l’emtricitabine / ténofovir disoproxil. Les études d'interaction n'ont été menées que chez l'adulte.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil versus chaque médicament administré seul.

In vitro et les études d'interactions pharmacocinétiques cliniques ont montré que le potentiel d'interactions induites par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil avec d'autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin ne doit pas être administré en concomitance avec d'autres médicaments contenant de l'analogue de la cytidine, tel que la lamivudine (voir rubrique 4.4). . Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin ne doit pas être administré en même temps que l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine: La co-administration de l'emtricitabine / ténofovir disoproxil et de la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'administration concomitante d'emtricitabine / ténofovir disoproxil et de médicaments diminuant la fonction rénale ou concurrençant une activité tubulaire active la sécrétion (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et / ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation d'Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin doit être évitée avec l'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, sans s'y limiter, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Autres interactions || 597

Interactions between Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Lupin or its individual components and other medicinal products are listed in Table 1 below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, twice daily as “b.i.d.” and once daily as “q.d.”). If available, 90% confidence intervals are shown in parentheses.

Tableau 2: Interactions entre les composants individuels de Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Lupin et d'autres médicaments

Médicament par domaine thérapeutique

Effets sur les niveaux de médicament || | 615

Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin with 90% confidence intervals if available

(mécanisme)

Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine 200 mg, Tenofovir disoproxil 245 mg

ANTI-INFECTIFS

Antirétroviraux

Inhibiteurs de la protéase

Atazanavir / Ritonavir / Tenofovir disoproxil

( 300 mg qd / 100 mg qd / 245 mg qd)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (42 à 3)

C || | 655 max: 28% (50 à ↑ 5)

C min: 26 % (↓ 46 à ↑ 10)

Ténofovir:

ASC: ↑ 37%

C max: ↑ 34%

C min: ↑ 29%

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être surveillée de près (voir rubrique 4.4).

Atazanavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Darunavir / Ritonavir / Ténofovir disoproxil

(300 mg / j / 100 mg / j / 245 mg / j)

Darunavir:

AUC : ↔

C min:

Ténofovir:

AUC: ↑ 22% || | 701

C min: ↑ 37%

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être surveillée de près (voir rubrique 4.4).

Darunavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lopinavir / Ritonavir / Ténofovir disoproxil

(400 mg bid / 100 mg bid / 245 mg qd)

Lopinavir / Ritonavir:

AUC: ↔

C max: ↔

C min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)

C max || | 738 : ↔

C min: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)

Pas de dose l'ajustement est recommandé. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être surveillée de près (voir rubrique 4.4).

Lopinavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

INTI

Didanosine / Ténofovir disoproxil

La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois mortels, ont été rapportés. L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, probablement en raison d'une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement au ténofovir disoproxil a été associée à des rapports signalant des taux élevés d'échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1.

La co-administration d'Emtricitabine / Tenofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Didanosine / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lamivudine / Tenofovir disoproxil

Lamivudine:

AUC: 3% (8% à ↑ 15)

Cmax: 24% (↓ 44 à ↓ 12)

Cmin: NC

Ténofovir:

AUC: 4% (15 à ↑ 8)

Cmax: ↑ 102% (96 à ↑ 108)

Cmin: NC

La lamivudine et l'emtricitabine / ténofovir ne doivent pas être administrés concomitamment (voir rubrique 4.4).

Efavirenz / Tenofovir disoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4% (7 à 1)

Cmax: 4 % (↓ 9 à ↑ 2)

Cmin: NC

Ténofovir:

AUC: 1% (8 à ↑ 6)

Cmax: ↑ 7% (6 à ↑ 22)

Cmin: NC

Aucun ajustement de la posologie de l'efavirenz n'est nécessaire

ANTI-INFECTIFS | || 825

Hepatitis B virus (HBV) antiviral agents

Adéfovir dipivoxil / Tenofovir disoproxil

Adéfovir dipivoxil:

AUC: 11% (↓ 14 à ↓ 7)

Cmax: 7% (13 à 0)

Cmin: NC

Ténofovir:

ASC: ↓ 2% (5 à ↑ 0)

Cmax: ↓ 1% (7 à ↑ 6)

Cmin: NC

Adefovir dipivoxil L'emtricitabine / ténofovir ne doit pas être administré de manière concomitante (voir rubrique 4.4).

Antiviraux du virus de l'hépatite C (VHC)

Lédipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg qd) +

Atazanavir / Ritonavir

(300 mg qd / 100 mg qd) +

Emtricitabine / Ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg qd)1

Ledipasvir:

ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ ​​121)

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ ​​84) | || 875

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 to ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007 2:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ ​​49)

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 à ↑ 64)

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ténofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)

Incr Les concentrations plasmatiques réduites de ténofovir résultant de l'administration concomitante de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d'atazanavir / ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L'innocuité du ténofovir disoproxil en association avec le lédipasvir / le sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n'a pas été établie. disponible (voir section 4.4).

The combination should be used with caution with frequent renal monitoring, if other alternatives are not available (see section 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg qd) +

Darunavir / Ritonavir

(800 mg qd / 100 mg qd) +

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg qd) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (35 jusqu'à 18)

Cmax: 37% (48 à 25)

GS-331007 2: | || 963

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔ || | 973

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC:

Cmax:

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ ​​63)

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ténofovir:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)

Augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir consécutive à l'administration concomitante de ténofovir disoproxil, Le lédipasvir / sofosbuvir et le darunavir / ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L'innocuité du ténofovir disoproxil en association avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (par exemple, le ritonavir ou le cobicistat) n'a pas été établie.

L'association doit être utilisée avec prudence avec une surveillance rénale fréquente, si d'autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg une fois par jour) +

Efavirenz / Emtricitabine / Tenofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 245 mg qd)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (41 à 25)

Cmax: 34% (41 à ↑ 25)

Cmin: 34% (43 à ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax : ↔

GS-331007 2:

AUC: ↔

Cmax: ↔ || | 1038

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax:

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin:

Ténofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être surveillée de près (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg / jour) +

Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir disoproxil

(200 mg / 25 mg / 245 mg qd)

Ledipasvir:

AUC:

Cmax:

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007 2 :

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

Cmax: ↔ | || 1115

Cmin: ↔

Ténofovir:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ ​​110)

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg qd) +

Efavirenz / Emtricitabine / Tenofovir disoproxil ||

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: 19% (40 à ↑ 10)

GS-331007 2:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (30 à ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin:

Ténofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)

Cmin: ↔

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Ribavirine / Ténofovir disoproxil

Ribavirine:

AUC: ↑ 26% (↑ 20 à ↑ 32)

Cmax: 5 % (↓ 11 à ↑ 1)

Cmin: NC

Aucun ajustement de la posologie de la ribavirine n'est nécessaire.

Agents antiviraux du virus de l'herpès

Famciclovir / Emtricitabine

Famciclovir:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 à 1) | || 1207

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 to ↑ 11)

Cmin: NC

Emtricitabine:

AUC: 7% ( ↓ 13 à 1)

Cmax: 11% (20 à ↑ 1)

Cmin: NC || | 1220

No dose adjustment of famciclovir is required.

Antimycobactériens

Rifampicine / Tenofovir disoproxil

Ténofovir:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 à ↓ 8)

Cmax: ↓ 16% (22 à 10)

Cmin: 15% (12 à 9)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate / Ethinyloestradiol / Tenofovir disoproxil

Norgestimate:

AUC: ↓ 4% (32 à ↑ 34 )

Cmax: 5% (27 à ↑ 24)

Cmin: NC

Ethinyloestradiol:

AUC: ↓ 4% (9 à ↑ 0)

Cmax: 6% (13 à ↑ 0)

Cmin: 2% (9 à ↑ 6)

Aucun ajustement de la dose de norgestimate / éthinyloestradiol n’est nécessaire.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Tacrolimus / Tenofovir disoproxil / Emtricitabine

Tacrolimus:

AUC: ↑ 4% (3 à ↑ 11)

Cmax: ↑ 3% (↓ 3 à ↑ 9)

Cmin: NC

Emtricitabine:

AUC: ↓ 5% (9 à ↓ 1)

Cmax: 11% (17 à 5)

Cmin: NC

Tenofovir:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 à ↑ 13)

Cmax: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 27)

Cmin: NC

Aucun ajustement de la posologie de le tacrolimus est nécessaire.

NARCOTIC ANALGESICS

Méthadone / Tenofovir disoproxil

Méthadone:

AUC: ↑ 5% (2 à ↑ 13) || | 1325

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 to ↑ 14)

Cmin: NC

Aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire

NC = non calculé.

1 Données générées par l'administration simultanée de ledipasvir / sofosbuvir. L'administration échelonnée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le métabolite prédominant en circulation du sofosbuvir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 femmes enceintes) n'indiquent aucune malformation ni toxicité fœtale / néonatale associée à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études chez l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil chez l’animal n’ont pas révélé de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l'utilisation d'Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement

Il a été démontré que l'emtricitabine et le ténofovir étaient excrétés dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez le nouveau-né / le nourrisson sont insuffisantes. Par conséquent, Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelle que soit leur situation, afin d'éviter la transmission du VIH à l'enfant.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet néfaste de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser machines ont été effectuées. Les patients doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

VIH -1 infection: Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, considérés comme potentiellement ou probablement liés à l'emtricitabine et / ou au ténofovir disoproxil, ont été la nausée (12%) et la diarrhée (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte ( GS-01-934, voir section 5.1). Le profil d'innocuité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil dans cette étude était conforme à l'expérience antérieure acquise avec ces agents lorsque chacun d'eux était administré avec d'autres agents antirétroviraux.

Prophylaxie avant exposition: Aucune nouvelle réaction indésirable à l'emtricitabine et au ténofovir n'a été identifiée au cours de deux études randomisées et contrôlées par placebo (iPrEx, Partners PrEP) dans lesquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 l’emtricitabine et le ténofovir une fois par jour à titre prophylactique avant exposition. Les patients ont été suivis pendant une médiane de 71 semaines et de 87 semaines, respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les groupes emtricitabine et ténofovir de l'étude iPrEx était des maux de tête (1%).

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables considérés, au minimum, possiblement liés. Le tableau 3 ci-dessous répertorie les groupes d’emtricitabine / ténofovir disoproxil tirés des essais cliniques et de l’expérience acquise après la commercialisation du produit chez des patients infectés par le VIH-1. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1>

Tableau 3: Tableau de synthèse des effets indésirables associés aux différents composants de Emtricitabine / Ténofovir disoproxil sur la base d'études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

Fréquence

Emtricitabine

Ténofovir disoproxil

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Fréquent:

neutropénie

Peu fréquent:

anaemia 2

Troubles du système immunitaire:

Commun:

réaction allergique

Métabolisme et nutrition troubles:

Très fréquents:

hypophosphatémie 1

Commun:

hyperglycémie, hypertriglycéridémie

Peu fréquent:

hypokaliémie 1

Rare:

acidose lactique 2 || | 1489

Psychiatric disorders:

Fréquent:

insomnie, rêves anormaux

Troubles du système nerveux:

Très fréquent: | || 1509

headache

étourdissements

Fréquents:

étourdissements

maux de tête

Troubles gastro-intestinaux:

Très fréquent:

diarrhée, nausée

diarrhée, vomissements, nausée

commun:

élévation de l'amylase y compris une amylase pancréatique élevée, une lipase sérique élevée, v omission, douleurs abdominales, dyspepsie

douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences

Peu fréquent:

pancréatite

Troubles de l'hépatobiliaire:

Fréquent: || 1563

elevated serum aspartate aminotransferase (AST) and/or elevated serum alanine aminotransferase (ALT), hyperbilirubinaemia

augmentation des transaminases

Rare:

stéatose hépatique, hépatite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très fréquent:

éruption cutanée

Commun :

éruption vésiculobulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, éruption cutanée, prurit, urticaire, décoloration de la peau (pigmentation accrue) || 1594 2

Uncommon: || 1603

angioedema 3

Rare:

angioedema

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très commune:

créatine kinase élevée

Peu fréquent:

rhabdomyolyse 1, faiblesse musculaire 1

Rare:

osteomal acia (douleur osseuse causant rarement des fractures) 1,3, myopathie 1

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent:

augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale incluant le syndrome de Fanconi,

Rare:

insuffisance rénale (aiguës et nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris la néphrite interstitielle aiguë) || 1673 3, diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquent:

asthénie

commun:

douleur, asthénie

1 Cette une réaction indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette affection, il n'est pas considéré comme étant causalement associé au ténofovir disoproxil.

2 L'anémie était fréquente et la décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente après l'administration de l'emtricitabine à des patients pédiatriques.

3 Cet effet indésirable a été identifié par une surveillance post-commercialisation mais n'a pas été observé lors d'essais cliniques contrôlés randomisés chez l'adulte ni dans les essais cliniques pédiatriques sur l'infection à VIH pour l'emtricitabine, ni dans les essais cliniques contrôlés randomisés. programme élargi d’accès au ténofovir disoproxil pour le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine dans des essais cliniques contrôlés randomisés (n = 1 563) ou de ténofovir disoproxil dans des essais cliniques contrôlés randomisés et le programme d'accès élargi (n = 7 319)

Description de certains effets indésirables

Insuffisance rénale: L'emtricitabine et le ténofovir disoproxil pouvant provoquer des lésions rénales, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale a généralement disparu ou s'est améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients VIH-1, le déclin de la clairance de la créatinine ne s'est pas complètement résorbé malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection par le VIH à un stade avancé ou les patients recevant un traitement concomitant par néphrotoxique) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Interaction avec la didanosine: L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque de effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois mortels, ont été rapportés.

Paramètres métaboliques: Le poids et le niveau des lipides sanguins et du glucose peuvent augmenter au cours du traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire:In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of CART, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise. Autoimmune disorders (such as Graves' disease) have also been reported; however, the reported time to onset is more variable and these events can occur many months after initiation of treatment (see section 4.4).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une infection par le VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement CART. La fréquence de ce phénomène est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Lupin n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 4.2).

Autre (s) population (s) particulière (s)

Personnes souffrant d'insuffisance rénale: Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tout patient atteints d'insuffisance rénale traités par l'emtricitabine et le ténofovir (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

patients co-infectés par le VIH / VHB ou le VHC: Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients infectés par le VIH dans l'étude GS-01-934 qui étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) était similaire à celle observée chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Cependant, comme on pouvait s'y attendre dans cette population de patients, les élévations d'AST et d'ALT ont été plus fréquentes que dans la population infectée par le VIH en général.

Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été constatés après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit dans la rubrique www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être suivi des signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et traitement standard de soutien appliqué si nécessaire.

Jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviral à usage systémique; antiviraux utilisés dans le traitement des infections par le VIH, combinaisons, code ATC: J05AR03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le phosphate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique au virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. In vitro Des études ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent être complètement phosphorylés lorsqu'ils sont combinés dans des cellules. Le triphosphate d’emtricitabine et le diphosphate de ténofovir inhibent de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne de l’ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et il n'y avait aucune preuve de toxicité pour les mitochondries in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs aux effets synergiques ont été observés lors d'études d'association avec des inhibiteurs de protéase et des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance

In vitro: Une résistance a été vue in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 en raison du développement de la mutation M184V / I avec l'emtricitabine ou de la mutation K65R avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir ou la didanosine et entraîne une sensibilité réduite à ces agents ainsi qu'à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients infectés par le VIH-1 et porteurs de la mutation K65R. En outre, une substitution de K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite de faible niveau à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Le VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à un analogue de la thymidine (TAM) incluant la mutation transcriptase inverse M41L ou L210W a montré une sensibilité réduite au ténofovir disoproxil. || 1813

In vivo treatment (antiretroviral-naïve patients): In an open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ml at weeks 48, 96 or 144 or at the time of early study drug discontinuation. As of week 144:

• La mutation M184V / I s'est développée sur 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés chez des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz et sur 10/29 (34,5%) des isolats analysés du groupe lamivudine / zidovudine / efavirenz (p- <0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + ténofovir disoproxil au groupe lamivudine / zidovudine chez tous les patients).

• Aucun virus analysé ne contenait la mutation K65R ou K70E.

• Une résistance génotypique à l'éfavirenz, principalement la mutation K103N, s'est développée chez 13/19 (68%) des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / efavirenz et chez 21/29 (72%) des patients du groupe de comparaison.

Prophylaxie pré-exposition in vivo: Des échantillons de plasma provenant de 2 études cliniques de sujets non infectés par le VIH-1, iPrEx et Partners PrEP, ont été analysés pour déterminer la présence de 4 variants du VIH-1. substitutions d’acides aminés (à savoir K65R, K70E, M184V et M184I) potentiellement conférant une résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEx, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inscription à l'étude. Chez 3 des 10 sujets présentant une infection à VIH aiguë au moment de l'inscription à l'étude, des mutations de M184I et M184V ont été détectées dans le VIH de 2 sujets sur 2 du groupe Emtricitabine / ténofovir disoproxil et de 1 sur 8 du groupe placebo.

Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Chez 2 des 14 sujets présentant une infection aiguë par le VIH au début de l'étude, la mutation K65R a été détectée dans le VIH de l'un des 5 sujets du groupe ténofovir disoproxil à 245 mg et la mutation M184V (associée à une résistance à l'emtricitabine) a été détectée chez le VIH. de 1 sujet sur 3 dans le groupe Emtricitabine / Ténofovir Disoproxil.

Données cliniques

Traitement de l'infection par le VIH-1: Dans une étude clinique randomisée en ouvert étude (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux ont reçu soit un traitement une fois par jour par l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'efavirenz (n = 255), soit une association fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour et d'efavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients des groupes emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Au départ, les comptes médians plasmatiques médians du VIH-1 (5,02 et 5,00 log10 copies / ml) et du CD4 étaient similaires (233). et 241 cellules / mm3). Le critère principal d'efficacité pour cette étude était la réalisation et le maintien des concentrations confirmées d'ARN du VIH-1 & lt; 400 copies / ml sur 48 semaines. Les analyses d'efficacité secondaires sur 144 semaines ont inclus la proportion de patients présentant des concentrations d'ARN du VIH-1 & lt; 400 ou & lt; 50 copies / ml et variation du nombre de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales.

Les données sur le critère principal d'évaluation après 48 semaines ont montré que l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz présentait une efficacité antivirale supérieure à celle de l'association fixe lamivudine et zidovudine (Combivir) avec éfavirenz, comme indiqué dans le tableau 4. Les données relatives aux paramètres secondaires de 144 semaines sont également présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: Données d'efficacité sur 48 et 144 semaines de l'étude GS-01-934 dans laquelle l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'efavirenz ont été administrés à des patients naïfs d'antirétroviraux et infectés par le VIH-1

GS -01-934

Traitement pendant 48 semaines

GS-01-934

Traitement pendant 144 semaines

Emtricitabine + ténofovir disoproxil + efavirenz

Lamivudine + zidovudine + efavirenz

Emtricitabine + ténofovir disoproxil + efavirenz *

Lamivudine + zidovudine + efavirenz

HIV-RNA & l; 400 copies / ml (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227) | || 1889

58% (133/229)

p-value

0.002 **

0.004 **

Différence en% (95% CI)

11% (4% à 19%)

13% (4% à 22%)

ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227) | || 1922

56% (130/231)

valeur-p

0.021 **

0.082 **

Différence en% (95% IC)

9% (2% à 17%)

8% (-1% à 17%)

Variation moyenne par rapport à valeur de base du nombre de cellules CD4 (cellules / mm 3)

+ 190

+ 158

+312

+ 271

Valeur-p

0.002 a

0.089a

Différence (IC 95%)

32 (9 à 55)

41 (4 à 79)

* Les patients recevant l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil plus l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. |

** The p-value based on the Cochran-Mantel-Haenszel Test stratified for baseline CD4 cell count

TLOVR=Time to Loss of Virologic Response

a: Test de Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de la thérapie antirétrovirale ont été traités une fois par jour avec emt ricitabine et ténofovir disoproxil en association avec le lopinavir / ritonavir administrés une ou deux fois par jour. À 48 semaines, 70% et 64% des patients présentaient l'ARN du VIH-1 & lt; 50 copies / ml avec les régimes une fois et deux fois par jour de lopinavir / ritonavir, respectivement. Les variations moyennes du nombre de cellules CD4 par rapport au départ étaient de + 185 cellules / mm 3 et de +196 cellules / mm 3 with the once and twice daily regimens of lopinavir/ritonavir, respectively.

L'expérience clinique limitée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le traitement antirétroviral en association pour contrôler l'infection par le VIH entraîne également une réduction de l'ADN du VHB (3 log 10 réduction ou 4 à 5 log 10 réduction, respectivement) (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition: L’étude iPrEx (CO-US-104-0288) a évalué l’emtricitabine et le ténofovir ou un placebo chez 2 499 hommes non infectés par le VIH (ou femmes transgenres) atteints de rapports sexuels avec des hommes et considérés comme présentant un risque élevé d’infection par le VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 années-personnes. Les caractéristiques de base sont résumées au tableau 5.

Tableau 5: Population de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

(n = 1248)

Emtricitabine / tenofovir disoproxil

(n = 1251)

Âge (ans), moyenne (écart-type)

27 ( 8.5)

27 (8.6)

Race, N (%)

Noir / Afro-américain

97 (8) || | 2051

117 (9)

Blanc

208 (17)

223 (18)

Mixte / Autre | || 2066

878 (70)

849 (68)

Asiatique

65 (5)

62 (5 )

Origine ethnique hispanique / latino, N (%)

906 (73)

900 (72)

Facteurs de risque sexuels à Dépistage

Nombre de partenaires Précédent 12 semaines, moyenne (écart type)

18 (43)

18 (35)

URAI Précédent 12 semaines, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI avec VIH + (ou statut inconnu) Partenaire Précédent 6 Mos, N (%)

1009 (81)

992 (79)

Impliqués dans le sexe transactionnel au cours des 6 derniers mois, N (%)

510 (41)

517 (41)

Partenaire VIH + connu 6 derniers mois, N (%)

32 (3) || | 2143

23 (2)

Séroréactivité de la syphilis, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13) | || 2155

Serum Herpes Simplex Virus Type 2 Infection, N (%)

430/1243 (35)

458/1241 (37)

Urine Leukocyte Esterase Positive, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = relations sexuelles anales réceptives non protégées

The incidences of HIV seroconversion overall and in the subset reporting unprotected receptive anal intercourse are shown in Table 6. Efficacy was strongly correlated with adherence as assessed by detection of plasma or intracellular drug levels in a case-control study (Table 7).

Tableau 6: Efficacité de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

Emtricitabine / tenofovir disoproxil

P-value | || 2196 a, b

Analyse mITT

Seroconversions / N

83/1217

48/1224 || | 2214

0.002

Réduction du risque relatif (IC à 95%) b

42% (18%, 60%)

URAI Within 12 Weeks Prior to Screening, mITT Analysis

Seroconversions / N

72/753

34/732

0.0349

Réduction du risque relatif (IC 95%) b

52% (28%, 68%)

a P-values ​​par test de logrank. Les valeurs de p pour URAI se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité était différente entre les strates de sous-groupes (URAI, pas d'RAI).

b Réduction du risque relatif calculée pour le mITT sur la base d'une séroconversion incidente, c'est-à-dire survenue après la première consultation après la première visite après le traitement (environ 1 mois après la dernière dispense du médicament à l'étude). | || 2259

Table 7: Efficacy and adherence in study CO-US-104-0288 (iPrEx, matched case-control analysis)

Cohorte

Drogue détectée

Drogue non détectée

Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95%) a

Sujets séropositifs

4 (8%)

44 (92%)

94% (78%, 99%)

Sujets témoins à contrôle négatif pour le VIH

63 (44%)

81 (56%)

-

a Réduction du risque relatif calculée le i séroconversion accidentelle (post-baseline) à partir de la période de traitement à double insu et pendant la période de suivi de 8 semaines. Seuls les échantillons de sujets randomisés pour Emtricitabine / ténofovir disoproxil ont été évalués pour déterminer les taux détectables de TDF-DP plasmatique ou intracellulaire.

L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a évalué l'emtricitabine / ténofovir disoproxil, le ténofovir disoproxil 245 mg ou un placebo chez 4 758 sujets non infectés par le VIH au Kenya ou en Ouganda chez des couples hétérosexuels sérodiscordants. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 années-personnes. Les caractéristiques de base sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8: Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partenariat PrEP)

Placebo

(n = 1584)

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 1584)

Emtricitabine / tenofovir disoproxil

(n = 1579) || 2347

Age (Yrs), Median (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28 , 40)

Sexe, N (%)

Homme

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Femme

621 (39)

598 (38)

566 (36) || | 2390

Key Couple Characteristics, N (%) or Median (Q1, Q3)

Marié pour étudier

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Années vivant avec le partenaire d'étude

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13.5)

7.1 (3.0, 14.0)

Nombre d'années conscientes du statut discordant

0.4 (0.1, 2.0)

0.5 (0.1 , 2.0)

0.4 (0.1, 2.0)

L’incidence de la séroconversion au VIH est indiquée dans Tableau 9. Le taux de séroconversion VIH-1 chez les hommes était de 0,24 / 100 années-personnes d'exposition à Emtricitabine / ténofovir disoproxil et le taux de séroconversion à VIH-1 chez les femmes était de 0,95 / 100 années-personnes d'exposition à Emtricitabine / ténofovir disoproxil. L’efficacité était fortement corrélée à l’observance selon la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicaments et était plus élevée chez les participants à la sous-étude ayant bénéficié d’un conseil actif en matière d’observance, comme le montre le tableau 10.

Tableau 9: Efficacité dans l’étude CO-US -104-0380 (Partenariat PrEP)

Placebo

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

Emtricitabine / tenofovir disoproxi l

Seroconversions / Na

52/1578

17/1579

13/1576

Incidence sur 100 années-personnes (IC 95%)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Réduction du risque relatif (IC 95%)

-

67% (44%, 81%)

75% (55%, 87%)

a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte mITT sur la base de la séroconversion incidente (post-base). Les comparaisons entre les groupes d’étude actifs et le placebo sont effectuées.

Tableau 10: Efficacité et observance thérapeutique dans l’étude CO-US-104-0380 (Partenaire PrEP)

Quantification de l’étude ||

Number with Tenofovir Detected/ Total Samples (%)

Estimation du risque de protection contre le VIH-1: Détection versus non détection de ténofovir

Cas

Cohorte

Réduction du risque relatif (IC à 95%)

Valeur-p

Groupe FTC / TDF a

3/12 (25%)

375/465 (81%)

90% (56%, 98%)

0.002

Groupe TDF a

6 / 17 (35%)

363/437 (83%)

86% (67%, 95%)

& lt; 0.001

Sous-étude d'adhérence

Sous-étude d'adhérence Participantsb

Réduction du risque relatif (IC à 95%)

Valeur-p

Placebo

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) + Emtricitabine / Ténofovir disoproxil

Séroconversions / N b

14 / 404 (3,5%)

0/745 (0%)

100% (87%, 100%)

& lt; 0,001

a 'Cas' = séroconvertisseur du VIH; «Cohorte» = 100 sujets choisis au hasard dans chacun des groupes 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) et du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil. Seuls les échantillons de cas ou de cohorte provenant de sujets randomisés pour recevoir soit 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), soit un traitement par Emtricitabine / ténofovir disoproxil ont été évalués pour déterminer les concentrations plasmatiques de ténofovir détectables.

b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'une surveillance active de l'observance thérapeutique, par ex. visites à domicile inopinées et nombre de pilules, et conseils pour améliorer l'observance du traitement à l'étude || 2624

Paediatric population

L'innocuité et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établi. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 et en prophylaxie pré-exposition (voir la rubrique 4.2 pour plus d’informations sur la prophylaxie pré-exposition).

5.2 Pharmacokinetic properties

Absorption

Bioéquivalence d’un fumarate d’emtricitabine et de tenofovir disoproxil avec une gélule d’emtricitabine à 200 mg et une Le fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg, comprimé pelliculé, a été établi après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil à des sujets en bonne santé, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations maximales d’emtricitabine et de ténofovir sont observées dans le sérum 0,5 à 3,0 h après l’administration à jeun. L’administration d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec des aliments a entraîné un délai d’environ trois quarts d’heure pour atteindre les concentrations maximales de ténofovir et une augmentation de l’ASC et du C de ténofovir 2636 max of approximately 35% and 15%, respectively, when administered with a high fat or light meal, compared to administration in the fasted state. In order to optimise the absorption of tenofovir, it is recommended that emtricitabine / tenofovir disoproxil tablets should be taken with food.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine et du tenofovir était d'environ 1,4 l / kg et 800 ml / kg, respectivement. Après administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans l’ensemble du corps. In vitro La liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était & lt; 4% et indépendamment de la concentration sur la plage de 0,02 à 200 µg / ml. In vitro La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques était respectivement inférieure à 0,7 et 7,2% sur la plage de concentration de ténofovir comprise entre 0,01 et 25 µg / ml.

Biotransformation

Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation du radical thiol pour former les diastéréoisomères 3'-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). In vitro Des études ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé in vitro le métabolisme du médicament induit par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliqué dans la biotransformation du médicament. En outre, l'emtricitabine n'a pas inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Elimination

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins et la récupération complète de la dose obtenue dans l'urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine était en moyenne de 307 ml / min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement excrété par les reins, à la fois par filtration et par un système actif de transport tubulaire, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d’environ 307 ml / min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml / min, ce qui est supérieur au débit de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est d'environ 12 à 18 heures.

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir n'a été réalisée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Sexe

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir est similaire chez l'homme et chez la femme.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante en raison de l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine et le ténofovir chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. ). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à 18 ans) et pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à & lt; 12 ans. L’exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou de 6,5 mg / kg de poids corporel, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) jusqu’à une dose maximale de 245 mg était similaire à celle obtenue chez des adultes recevant une dose unique. -des doses quotidiennes de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate). Le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) n'a pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques chez les enfants de moins de 2 ans. En général, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (âgés de 4 mois à 18 ans) est similaire à celle observée chez l'adulte.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles. disponibles pour l’emtricitabine et le ténofovir après l’administration concomitante de préparations séparées ou sous forme de comprimés d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients insuffisants rénaux. Les paramètres pharmacocinétiques ont été principalement déterminés après administration de doses uniques d’emtricitabine à 200 mg ou de ténofovir disoproxil à 245 mg à des patients non infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale à divers degrés. Le degré d’insuffisance rénale a été défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (CrCl) (fonction rénale normale lorsque CrCl> 80 ml / min; insuffisance légère avec CrCl = 50-79 ml / min; insuffisance modérée avec CrCl = 30-49 ml / min. min et atteinte grave avec CrCl = 10-29 ml / min).

L'exposition moyenne (% CV) au médicament emtricitabine a augmenté de 12 (25%) μg • h / ml chez les sujets à fonction rénale normale, à 20 (6%) μg • h / ml, 25 (23 %) μg • h / ml et 34 (6%) μg • h / ml, chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et grave, respectivement. L’exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2 185 (12%) ng • h / ml chez les sujets à fonction rénale normale, à 3 064 (30%) ng • ml / 6 009 (42%) ng • h / ml et 15 985 (45%) ng • h / ml chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et grave, respectivement.

L'augmentation de l'intervalle entre les doses d'Emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée devrait donner lieu à des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et à des niveaux inférieurs de C min || 2701 levels as compared to patients with normal renal function. In patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis, between dialysis drug exposures substantially increased over 72 hours to 53 (19%) μg•h/ml of emtricitabine, and over 48 hours to 42,857 (29%) ng•h/ml of tenofovir.

Une petite étude clinique a été menée pour évaluer l'innocuité, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez des patients infectés par le VIH et atteints d'insuffisance rénale. Un sous-groupe de patients présentant une clairance initiale de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min, recevant une dose unique par jour, a présenté une exposition 2 à 4 fois supérieure au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique || 2709

The pharmacokinetics of emtricitabine/tenofovir disoproxil tablets have not been studied in patients with hepatic impairment.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant une insuffisance hépatique à divers degrés. En général, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB était similaire à celle des sujets en bonne santé et des patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique à divers degrés définie selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été modifiée de manière substantielle chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, ce qui suggère qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez ces sujets. La moyenne (% CV) ténofovir C max et l'ASC 0-∞ valeurs étaient de 223 (34,8%) ng / ml et 2 050 (50,8%) ng • h / ml, respectivement, chez les sujets normaux, contre 289 (46,0%) ng / ml et 2 310 (43,5%) ng • h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 ( 24,8%) ng / ml et 2 740 (44,0%) ng • h / ml chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Emtricitabine:Non-clinical data on emtricitabine reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential and toxicity to reproduction and development.

Ténofovir disoproxil: Les études pharmacologiques de sécurité sur le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition cliniques et pouvant présenter un intérêt pour l’utilisation clinique incluent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration en phosphate sérique. La toxicité sur les os a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une densité minérale osseuse réduite (DMO) (rats et chiens). La toxicité sur les os chez les jeunes rats et les chiens adultes est apparue à des expositions égales ou supérieures à 5 fois celle des enfants et des adultes. une toxicité osseuse est apparue chez les jeunes singes infectés lors d'expositions très élevées après l'administration sous-cutanée (≥ 40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont révélé une diminution liée à la substance de l'absorption intestinale du phosphate, ainsi qu'une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test in vitro, des résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames et faiblement positifs. résultats dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un test du in vivo du micronoyau de la moelle osseuse de la souris.

Les études de cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris n'ont révélé qu'une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs présentent un intérêt pour l'homme.

Les études de toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les paramètres de reproduction, de fertilité, de grossesse ou fœtale. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des ratons dans les études de toxicité péri-postnatales à des doses toxiques pour les mères.

L'association de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil: Les études de génotoxicité et de toxicité à doses répétées d'un mois ou moins avec l'association de ces deux composants n'ont révélé aucune exacerbation des effets toxicologiques par rapport aux études avec composants séparés.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline (E460)

Mannitol

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale hydrophobe

Acide stéarique

Enduit pelliculaire:

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Lac en aluminium carminé indigo (E132) || 2775

6.2 Incompatibilities

Non applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C | || 2787

6.5 Nature and contents of container

High density polyethylene (HDPE) bottle with a polypropylene child-resistant closure containing 30 or 90 film-coated tablets. Desiccant sachets are included in each bottle.

Les formats suivants sont disponibles:

- 30 comprimés pelliculés

- 90 (3 emballages de 30) comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Lupin (Europe) Limited

Victoria Court, Bexton Road

Knutsford, Cheshire, WA16 0PF

Royaume-Uni | || 2813

8. Marketing authorisation number(s)

PL 35507/0174

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 18/04/2017

10. Date de révision du texte

18/04/2017