Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Trimbow 87 microgrammes / 5 microgrammes / 9 microgrammes par inhalation pressurisée, solution

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque dose administrée (la dose quittant l'embout buccal) contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium (11 brogrammes de bromure de glycopyrronium). || 246

Each metered dose (the dose leaving the valve) contains 100 micrograms of beclometasone dipropionate, 6 micrograms of formoterol fumarate dihydrate and 10 micrograms of glycopyrronium (as 12.5 micrograms glycopyrronium bromide).

liste des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Inhalation sous pression, solution (inhalation sous pression).

Solution liquide incolore à jaunâtre.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO) modérée à sévère qui ne sont pas traités de manière adéquate par une combinaison de corticostéroïdes inhalés et de bêta2-agoniste actif ou la combinaison d'un bêta2-agoniste à action prolongée et d'un antagoniste muscarinique à action prolongée (pour les effets sur le contrôle des symptômes et la prévention des exacerbations, voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et méthode de administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de deux inhalations de Trimbow deux fois par jour.

La dose maximale est de deux inhalations de Trimbow deux fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Renal impairment

Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Trimbow chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse, en particulier si elle entraîne une réduction importante du poids corporel, ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2). || |

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de Trimbow chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Trimbow dans la population pédiatrique (de moins de 18 ans) pour l'indication de la MPOC.

Mode d'administration

Pour une utilisation par inhalation.

Pour assurer la bonne administration du médicament, le médecin ou un autre professionnel de la santé devrait expliquer au patient comment utiliser correctement l'inhalateur. vérifier l'adéquation de la technique d'inhalation du patient. Il est conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'emploi données dans la notice.

Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ni se brosser les dents ( voir rubriques 4.4 et 6.6).

Trimbow est fourni avec un compteur de dose ou un indicateur de dose à l'arrière de l'inhalateur, qui indique le nombre d'actionnements restants. Pour les récipients pressurisés à actionnement 60 et 120, chaque fois que le patient appuie sur le récipient, une bouffée de solution est libérée et le compteur compte à rebours.

Pour le récipient pressurisé à 180 actionnements, chaque fois que le patient appuie sur le récipient pressurisé, une bouffée de solution est libérée et le compteur pivote légèrement; le nombre de bouffées restantes est affiché par intervalles de 20.

Les patients doivent être avisés de ne pas abandonner l'inhalateur, car cela pourrait entraîner un compte à rebours du compteur.

Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pas pour une utilisation aiguë

Trimbow n'est pas indiqué pour le traitement des bronchospasmes aigus ni pour le traitement d'une exacerbation aiguë de la MPOC (à titre de traitement de secours). || 335

Hypersensitivity

Des réactions d'hypersensibilité immédiate ont été rapportées après l'administration de Trimbow. Si des signes évoquant des réactions allergiques apparaissent, en particulier un œdème de Quincke (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), de l'urticaire ou des éruptions cutanées, il convient de cesser immédiatement le traitement par Trimbow et d'instaurer un autre traitement.

Paradoxical bronchospasm

Un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l'essoufflement après l'administration de la dose. Ce médicament doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Trimbow doit être arrêté immédiatement, le patient évalué et un traitement alternatif instauré si nécessaire.

Détérioration de la maladie

Il est recommandé de ne pas arrêter le traitement par Trimbow brusquement. Si les patients trouvent le traitement inefficace, ils doivent poursuivre le traitement, mais des soins médicaux doivent être sollicités. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs de soulagement indique une aggravation de la maladie sous-jacente et justifie une réévaluation du traitement. Une détérioration soudaine et progressive des symptômes de la MPOC est potentiellement mortelle et le patient doit faire l'objet d'une évaluation médicale urgente.

Effets cardiovasculaires

Trimbow doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une arythmie cardiaque. , en particulier bloc auriculo-ventriculaire et tachyarythmie du troisième degré (accélération et / ou irrégularité du rythme cardiaque), sténose idiopathique sous-valvulaire aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, maladie cardiaque sévère (infarctus aigu du myocarde, maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque congestive), maladies vasculaires occlusives (en particulier artériosclérose), hypertension artérielle et anévrysme.

Le traitement des patients présentant un allongement connu ou présumé de l'intervalle QTc (QTc> 450 millisecondes pour les hommes ou> 470 millisecondes pour les femmes), congénitale ou induite par des médicaments, ces patients ayant été exclus des essais cliniques avec Trimbow.

If anae Une sthésie avec anesthésiques halogénés est prévue, il convient de veiller à ce que Trimbow ne soit pas administré au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, car il existe un risque d'arythmie cardiaque.

La prudence est également requise lorsque Trimbow est utilisé par les patients atteints de thyréotoxicose, diabète sucré, phéochromocytome et hypokaliémie non traitée.

Pneumonie chez les patients atteints de MPOC

Une augmentation de l'incidence de la pneumonie, y compris une pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez des patients atteints de MPOC recevant des corticostéroïdes par inhalation. Il existe certaines preuves d'un risque accru de pneumonie avec l'augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n'a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n'y a pas de preuve clinique concluante des différences intragroupe de l'ampleur du risque de pneumonie. parmi les produits corticoïdes inhalés.

Les médecins doivent rester vigilants quant au développement possible d'une pneumonie chez les patients atteints de BPCO, car leurs caractéristiques cliniques chevauchent les symptômes d'exacerbations de la MPOC.

Facteurs de risque pour la pneumonie chez les patients atteints de BPCO: tabagisme actuel, âge avancé, faible indice de masse corporelle (BMI) et BPCO sévère.

Effets systémiques sur les corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pour de longues périodes. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde par inhalation; de plus, ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire que pour les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles incluent: syndrome de Cushing, caractéristiques de Cushingoid, suppression surrénalienne, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agression. (particulièrement chez les enfants). Par conséquent, il est important que le patient soit examiné régulièrement.

Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire active ou au repos, ainsi que des infections fongiques et virales des voies respiratoires.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter d'un traitement par le bêta-2 agoniste. Cela a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. Une prudence particulière est recommandée dans les cas de BPCO grave, cet effet pouvant être potentialisé par l'hypoxie. L'hypokaliémie peut également être potentialisée par un traitement concomitant par d'autres médicaments inducteurs d'hypokaliémie, tels que les dérivés de la xanthine, les stéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5).

La prudence est également recommandée lors de l'utilisation de plusieurs bronchodilatateurs de soulagement. . Il est recommandé de surveiller les taux de potassium sérique dans de telles situations.

Hyperglycémie

L'inhalation de formotérol peut entraîner une élévation de la glycémie. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant le traitement conformément aux recommandations établies chez les patients diabétiques.

Effet anticholinergique

Glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie prostatique ou rétention urinaire. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes du glaucome aigu à angle fermé et de l'arrêt de l'utilisation de Trimbow et de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de l'un de ces signes ou de ces symptômes.

effet anticholinergique de glycopyrronium, la co-administration à long terme de Trimbow avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients atteints d'insuffisance rénale sévère

In les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse, en particulier s’ils associent une perte de poids importante, Trimbow ne doit être utilisé que si les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels (voir rubrique 5.2). Les effets indésirables potentiels de ces patients doivent être surveillés.

Patients présentant une insuffisance hépatique grave

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, Trimbow ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté est supérieur au risque potentiel ( voir section 5.2). Les effets indésirables potentiels de ces patients doivent être surveillés.

Utilisation avec un espaceur

Les données pharmacocinétiques à dose unique (voir rubrique 5.2) ont montré que, par rapport à une utilisation habituelle sans dispositif d'espacement, l'utilisation de Trimbow avec le dispositif d'espacement AeroChamber Plus a augmenté l'exposition systémique totale (AUC 0-t) au glycopyrronium. Cependant, les données de sécurité disponibles provenant d'études cliniques à long terme n'ont pas soulevé de préoccupation significative en matière de sécurité (voir rubrique 5.1).

Prévention des infections de l'oropharynx

Afin de réduire le risque de maladies oropharyngées En cas d'infection à Candida, il est conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ni de se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être rapportés lors de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision brouillée ou d'autres troubles de la vision, il faut envisager de le renvoyer à un ophtalmologiste pour une évaluation des causes possibles pouvant inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR). rapportés après utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Etant donné que le glycopyrronium est éliminé principalement par voie rénale, des interactions médicamenteuses pouvant affecter les mécanismes d’excrétion rénale pourraient éventuellement se produire (voir rubrique 5.2). L'effet de l'inhibition du transport des cations organiques (en utilisant la cimétidine comme inhibiteur de sonde des transporteurs OCT2 et MATE1) sur les reins lors de l'inhalation de glycopyrronium par inhalation a montré une augmentation limitée de son exposition systémique totale (AUC 0-t) by 16% and a slight decrease in renal clearance by 20% due to co administration of cimetidine.

La béclométasone est moins dépendante du métabolisme du CYP3A que certains autres corticostéroïdes. peu probable; Toutefois, la possibilité d'effets systémiques lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que le ritonavir, le cobicistat) ne peut être exclue. Par conséquent, une prudence et une surveillance appropriée sont recommandées lors de l'utilisation de tels médicaments.

Interactions pharmacodynamiques | || 455

Related to formoterol

Les bêta-bloquants non cardiosélectifs (y compris les gouttes oculaires) doivent être évités chez les patients prenant du formotérol par inhalation. S'ils sont administrés pour des raisons impérieuses, l'effet du formotérol sera réduit ou supprimé.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques peut avoir des effets potentiellement additifs. par conséquent, la prudence est requise lorsque d'autres médicaments bêta-adrénergiques sont prescrits en association avec du formotérol.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut prolonger augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux bêta-2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, y compris des médicaments aux propriétés similaires telles que la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d'arythmie chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des stéroïdes ou des diurétiques peut potentialiser l'effet hypokaliémique éventuel bêta2-agonistes (voir rubrique 4.4). L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients traités par des glucosides digitaliques.

Lié à glycopyrronium

La co-administration à long terme de Trimbow avec d'autres médicaments anticholinergiques a n'a pas été étudié et n'est donc pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Excipients

Trimbow contient une petite quantité d'éthanol. Il existe un potentiel théorique d’interaction chez les patientes particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données probantes sur la sécurité d'emploi concernant l'utilisation de le propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement chez l’homme. Cependant, les études sur l'effet du HFA134a sur la fonction de reproduction et le développement embryofoetal chez les animaux n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement significatif.

Grossesse

Les données disponibles ne sont pas ou peu nombreuses. de Trimbow chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour avoir des effets en début de gestation, alors que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol ont des effets tocolytiques. Par conséquent, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et pendant le travail.

Trimbow ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés pour la patiente l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. . Les nourrissons et les nouveau-nés nés de mères recevant des doses substantielles de Trimbow doivent être surveillés pour la suppression surrénalienne.

Allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique pertinente sur l’utilisation de Trimbow au cours de l’allaitement chez l’homme.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. Il est raisonnable de supposer que le dipropionate de béclométasone et ses métabolites sont également excrétés dans le lait maternel.

On ignore si le formotérol ou le glycopyrronium (y compris leurs métabolites) passent dans le lait maternel, mais ils ont été détectés le lait des animaux en lactation. Des agents anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.

Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre / de s'abstenir du traitement par Trimbow en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice de thérapie pour les mères.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Trimbow en ce qui concerne l'innocuité en matière de fertilité humaine. Des études chez l'animal ont montré une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trimbow n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines .

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés le plus souvent avec Trimbow étaient des candidoses orales (survenues chez 0,8% des sujets), qui est normalement associé aux corticoïdes inhalés; spasmes musculaires (0,4%), qui peuvent être attribués au composant bêta2-agoniste à action prolongée; sécheresse de la bouche (0,4%), qui est un effet anticholinergique typique.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Le programme de développement clinique de Trimbow a été mené chez des patients présentant un syndrome modéré, grave ou très sévère. MPOC. Un total de 3 346 patients ont été traités avec du dipropionate de béclométasone / dihydrate de fumarate de formotérol / glycopyrronium 87 microgrammes / 5 microgrammes / 9 microgrammes à la posologie cible (deux inhalations deux fois par jour) dans le cadre d’études portant sur plusieurs doses.

The frequency of adverse reactions is defined using the following convention: very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000) and not known (cannot be estimated from available data).

Classe d'organes du système MedDRA

Effets indésirables

Fréquence | || 552

Infections and Infestations

Pneumonie (chez les patients atteints de MPOC), pharyngite, candidose buccale, infection des voies urinaires 1 || 557 , nasopharyngitis1

Commun

Grippe 1, infection fongique buccale, candidose oropharyngée, candidose oesophagienne 1, sinusite 1, rhinite 1, gastro-entérite || | 573 1, candidose vulvo-vaginale 1

Peu commun

Infection des voies respiratoires inférieures (champignons) || 584

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Granulocytopénie 1

Peu commun

Thrombocytopénie || | 598 1

Très rare

Troubles du système immunitaire

Dermatite allergique 1

Peu fréquent

Réactions d'hypersensibilité, y compris érythème, lèvres, visage, yeux et œdème pharyngé

Rare

Troubles endocriniens

Suppression des surrénales 1

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie, hyperglycémie

Peu commun

Diminution de l'appétit

Rare

Psychiatrique troubles

Agitation 1

Peu commun

Hyperactivité psychomotrice 1, troubles du sommeil 1, anxiété, dépression 1, agression 1, changements de comportement (principalement chez les enfants) 1

Fréquence inconnue

Insomnie

Rare

Nervous system disorders

Maux de tête

Fréquents

Tremblements, étourdissements, dysgueusie 1, hypoesthésie 1

Peu commun

Hypersomnie

Rare

Troubles de la vue

Vision, floue 1 (voir également rubrique 4.4)

Fréquence inconnue

Glaucome 1 || | 713 , cataract 1

Très rare || | 720

Ear and labyrinth disorders

Otosalpingite 1

Peu commun

Troubles cardiaques

Atrial fibrillation, allongement de l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie 1, palpitations

Peu commun

Angine de poitrine (stable1 et instable), extrasystoles ventriculaires 1, rythme nodal, bradycardie sinusale

Rare

Vascular disorders

Hyperaemia1, flushing1, hypertension

Uncommon

Extravasation blood

Rare

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Dysphonia

Common

Cough, productive cough1, throat irritation, epistaxis1

Uncommon

Bronchospasm paradoxical1, oropharyngeal pain, pharyngeal erythema, pharyngeal inflammation, dry throat

Rare

Dyspnoea1

Very rare

Gastrointestinal disorders

Diarrhoea1, dry mouth, dysphagia1, nausea, dyspepsia1, burning sensation of the lips1, dental caries1, (aphthous) stomatitis

Uncommon

Skin and subcutaneous tissue disorders

Rash1, urticaria1, pruritus, hyperhidrosis1

Uncommon

Angioedema1

Rare

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Muscle spasms, myalgia, pain in extremity1, musculoskeletal chest pain1

Uncommon

Growth retardation1

Very rare

Renal and urinary disorders

Dysuria, urinary retention, nephritis1

Rare

General disorders and administration site conditions

Fatigue1

Uncommon

Asthenia

Rare

Oedema peripheral1

Very rare

Investigations

C-reactive protein increased1, platelet count increased1, free fatty acids increased1, blood insulin increased1, blood ketone body increased1, cortisol decreased1

Uncommon

Blood pressure increased1, blood pressure decreased1

Rare

Bone density decreased1

Very rare

1 Adverse reactions reported in the SmPC of at least one of the individual components, but not observed as adverse reactions in the clinical development of Trimbow

Among the observed adverse reactions the following are typically associated with:

Beclometasone dipropionate: pneumonia, oral fungal infections, lower respiratory tract infection fungal, dysphonia, throat irritation, hyperglycaemia, psychiatric disorders, cortisol decreased, blurred vision.

Formoterol: hypokalaemia, hyperglycaemia, tremor, palpitations, muscle spasms, electrocardiogram QT prolonged, blood pressure increased, blood pressure decreased, atrial fibrillation, tachycardia, tachyarrhythmia, angina pectoris (stable and unstable), ventricular extrasystoles, nodal rhythm.

Glycopyrronium: glaucoma, atrial fibrillation, tachycardia, palpitations, dry mouth, dental caries, dysuria, urinary retention, urinary tract infection.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via:

United Kingdom: Yellow Card Scheme at www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Ireland: HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Website: www.hpra.ie; E-mail: [email protected]

4.9 Overdose

An overdose of Trimbow may produce signs and symptoms due to the individual component's actions, including those seen with overdose of other beta2-agonists or anticholinergics and consistent with the known inhaled corticosteroid class effects (see section 4.4). If overdose occurs, the patient's symptoms should be treated supportively with appropriate monitoring as necessary.

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Drugs for obstructive airway diseases, adrenergics in combination with anticholinergics incl. triple combinations with corticosteroids. ATC code: R03AL09.

Mechanism of action and pharmacodynamic effects

Trimbow contains beclometasone dipropionate, formoterol and glycopyrronium in a solution formulation resulting in an aerosol with extrafine particles with an average mass median aerodynamic diameter (MMAD) of around 1.1 micrometres and co-deposition of the three components. The aerosol particles of Trimbow are on average much smaller than the particles delivered in non-extrafine formulations. For beclometasone dipropionate, this results in a more potent effect than formulations with a non-extrafine particle size distribution (100 micrograms of beclometasone dipropionate extrafine in Trimbow are equivalent to 250 micrograms of beclometasone dipropionate in a non-extrafine formulation).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées a une action anti-inflammatoire glucocorticoïde dans les poumons. Les glucocorticoïdes sont largement utilisés pour supprimer l'inflammation dans les maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires telles que la MPOC. Leur action est médiée par la liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes dans le cytoplasme, ce qui entraîne une transcription accrue des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif produisant relaxation du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L'effet bronchodilatateur s'installe rapidement, dans les 1 à 3 minutes après l'inhalation, et dure 12 heures après une dose unique.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est une substance à haute affinité, longue antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) utilisé pour l'inhalation en tant que traitement bronchodilatateur de la MPOC. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, ce qui dilate les voies respiratoires. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité, dont la sélectivité est de plus de 4 fois supérieure aux récepteurs M3 humains par rapport aux récepteurs humains M2, comme il a été démontré.

Efficacité et sécurité cliniques

The Phase III clinical development programme in COPD included two 52-week active-controlled studies. Study TRILOGY compared Trimbow with a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol 100/6 micrograms two inhalations twice daily (1,368 randomised patients). Study TRINITY compared Trimbow with tiotropium 18 micrograms inhalation powder, hard capsule, one inhalation once daily; in addition, effects were compared with an extemporary triple combination made of a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol 100/6 micrograms two inhalations twice daily plus tiotropium 18 micrograms inhalation powder, hard capsule, one inhalation once daily (2,691 randomised patients). Both studies were conducted in patients with a clinical diagnosis of COPD with severe to very severe airflow limitation (FEV 1 moins de 50% prévu), les symptômes étant évalués dans le cadre d'une évaluation de la MPOC. Test (CAT) de 10 ou plus, et avec au moins une exacerbation de la MPOC au cours de l'année précédente. Les deux études incluaient environ 20% des patients ayant utilisé l'espaceur AeroChamber Plus.

De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité clinique et la sécurité de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte et contrôlée avec contrôle actif de 26 semaines comparant Trimbow à une association extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone / vilantérol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour et 18 microgrammes de poudre pour inhalation, une gélule, une une fois par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE est une étude contrôlée contrôlée sur une substance active de 52 semaines comparant Trimbow à une association fixe d'indacatérol / glycopyrronium à 85/43 microgrammes de poudre pour inhalation, gélule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans une population similaire de patients atteints de MPOC, à savoir les études TRILOGY et TRINITY.

Réduction des exacerbations de la MPOC

Par rapport à une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, Trimbow a réduit de 23% le taux d'exacerbations modérées / sévères sur une période de 52 semaines (taux: 0,41 contre 0,53 événements par patient / an; p = 0,005). Par rapport au tiotropium, Trimbow a réduit de 20% le taux d'exacerbations modérées / sévères sur 52 semaines (taux: 0,46 versus 0,57 événement par patient / an; p = 0,003). Par rapport à une association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15% le taux d’exacerbations modérées / sévères sur 52 semaines (taux: 0,50 versus 0,59 événements par patient / an; p = 0,043). Par rapport au tiotropium, Trimbow a également réduit de 32% le taux d’exacerbations graves (c’est-à-dire hors exacerbations modérées) (taux: 0,067 par rapport à 0,098 événement par patient / an; p = 0,017). Aucune différence n'a été observée lors de la comparaison de Trimbow avec la triple association extemporanée constituée de dipropionate de béclométasone et d'association fixe formotérol et tiotropium (taux d'exacerbation modéré / grave: 0,46 versus 0,45 événements par patient / an).

En outre, avec une combinaison fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol et de tiotropium, Trimbow a significativement prolongé le délai avant la première exacerbation (rapports de risque respectifs de 0,80 et 0,84; p = 0,020 et 0,015 respectivement), sans différence entre Trimbow et la triple combinaison dipropionate de béclométasone et association fixe de formotérol et de tiotropium (rapport de risque 1,06).

Effects on lung function

Pre-dose FEV1

Compared with a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol, Trimbow improved pre-dose FEV1 by 81 mL after 26 weeks of treatment and by 63 mL after 52 weeks of treatment. Compared with tiotropium, Trimbow improved pre-dose FEV1 by 51 mL after 26 weeks of treatment and by 61 mL after 52 weeks of treatment. These improvements were statistically significant (p < 0.001). Compared with a fixed combination of indacaterol and glycopyrronium, Trimbow improved average pre-dose FEV1 over the 52-week treatment period by 22 mL (p=0.018). Similar improvements, although not statistically significant, were observed at weeks 26 and 52.

No differences were observed when comparing Trimbow and the extemporary triple combination made of a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol plus tiotropium (difference of 3 mL in pre-dose FEV1 after 52 weeks of treatment).

2-hour post-dose FEV1

Compared with a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol, Trimbow significantly improved 2-hour post dose FEV1 by 117 mL after 26 weeks of treatment and by 103 mL after 52 weeks of treatment (p < 0.001). This endpoint was only measured in study TRILOGY.

Inspiratory Capacity (IC)

Compared with tiotropium, Trimbow significantly improved IC by 39 mL (p = 0.025) and 60 mL (p = 0.001) after 26 and 52 weeks of treatment respectively. Similar effects were seen when comparing Trimbow with the extemporary triple combination. This endpoint was only measured in study TRINITY.

Symptomatic outcomes

Trimbow significantly improved dyspnoea (measured as the Transition Dyspnoea Index – TDI - focal score) after 26 weeks of treatment compared with baseline (by 1.71 units; p < 0.001), but the adjusted mean difference versus a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol was not statistically significant (0.21 units; p = 0.160). A responder analysis showed that a significantly greater percentage of patients had a clinically significant improvement (focal score greater than or equal to 1) after 26 weeks with Trimbow than with a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol (57.4% versus 51.8%; p = 0.027). TDI was only measured in study TRILOGY.

Trimbow was also statistically significantly superior to a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol, to tiotropium and to a fixed combination of indacaterol and glycopyrronium in terms of improvement in quality of life (measured by the Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ - total score). No differences were observed when comparing Trimbow and the extemporary triple combination made of fluticasone and vilanterol fixed combination plus tiotropium.

A responder analysis showed that a significantly greater percentage of patients had a clinically significant improvement (reduction versus baseline of greater than or equal to 4) after 26 and 52 weeks with Trimbow than with a fixed combination of beclometasone dipropionate and formoterol and with tiotropium.

Paediatric population

The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Trimbow in all subsets of the paediatric population in COPD (see section 4.2 for information on paediatric use).

5.2 Pharmacokinetic properties

Related to Trimbow

The systemic exposure to beclometasone dipropionate, formoterol and glycopyrronium has been investigated in a pharmacokinetic study conducted in healthy subjects. The study compared data obtained after treatment with a single dose of Trimbow (4 inhalations of 100/6/25 micrograms, a non-marketed formulation containing twice the approved strength of glycopyrronium) or a single dose of the extemporary combination of beclometasone dipropionate/formoterol (4 inhalations of 100/6 micrograms) plus glycopyrronium (4 inhalations of 25 micrograms). The maximum plasma concentration and systemic exposure of beclometasone dipropionate main active metabolite (beclometasone 17-monopropionate) and formoterol were similar after administration of the fixed or extemporary combination. For glycopyrronium, the maximum plasma concentration was similar after administration of the fixed or extemporary combination, while the systemic exposure was slightly higher after administration of Trimbow than with the extemporary combination. This study also investigated the potential pharmacokinetic interaction between the active components of Trimbow by comparing the pharmacokinetic data obtained after a single dose of the extemporary combination or after a single dose of the single components beclometasone dipropionate/formoterol or glycopyrronium. There was no clear evidence of pharmacokinetic interaction, however the extemporary combination showed formoterol and glycopyrronium levels transiently slightly higher immediately after dosing compared with the single components. It is noted that single component glycopyrronium, formulated as pressurised metered dose inhaler, which was used in the PK studies, is not available on the market.

A comparison across studies showed that the pharmacokinetics of beclometasone 17-monopropionate, formoterol and glycopyrronium is similar in COPD patients and in healthy subjects.

Effect of a spacer

The use of Trimbow with the AeroChamber Plus spacer in COPD patients increased the lung delivery of beclometasone 17-monopropionate, formoterol and glycopyrronium (maximum plasma concentration increased by 15%, 58% and 60% respectively). The total systemic exposure (as measured by AUC0-t) was slightly reduced for beclometasone 17-monopropionate (by 37%) and formoterol (by 24%), while it was increased for glycopyrronium (by 45%). See also section 4.4.

Effect of renal impairment

Systemic exposure (AUC0-t) to beclometasone dipropionate, to its metabolite beclometasone 17-monopropionate and to formoterol was not affected by mild to severe renal impairment. For glycopyrronium, there was no impact in subjects with mild and moderate renal impairment. However, an increase in total systemic exposure of up to 2.5-fold was observed in subjects with severe renal impairment (glomerular filtration rate below 30 mL/min/1.73 m2), as a consequence of a significant reduction of the amount excreted in urine (approximately 90% reduction of glycopyrronium renal clearance). Simulations performed with a pharmacokinetic model showed that even when covariates had extreme values (body weight less than 40 kg and concomitant glomerular filtration rate below 27 mL/min/1.73 m²), exposure to Trimbow active substances remains in approximately a 2.5-fold range compared to the exposure in a typical patient with median covariate values.

Related to beclometasone dipropionate

Beclometasone dipropionate is a pro-drug with weak glucocorticoid receptor binding affinity that is hydrolysed via esterase enzymes to an active metabolite beclometasone 17-monopropionate which has a more potent topical anti-inflammatory activity compared with the pro-drug beclometasone dipropionate.

Absorption, distribution and biotransformation

Inhaled beclometasone dipropionate is rapidly absorbed through the lungs; prior to absorption there is extensive conversion to beclometasone 17-monopropionate via esterase enzymes that are found in most tissues. The systemic availability of the active metabolite arises from lung (36%) and from gastrointestinal absorption of the swallowed dose. The bioavailability of swallowed beclometasone dipropionate is negligible; however, pre-systemic conversion to beclometasone 17-monopropionate results in 41% of the dose being absorbed as the active metabolite. There is an approximately linear increase in systemic exposure with increasing inhaled dose. The absolute bioavailability following inhalation is approximately 2% and 62% of the nominal dose for unchanged beclometasone dipropionate and beclometasone 17-monopropionate respectively. Following intravenous dosing, the disposition of beclometasone dipropionate and its active metabolite is characterised by high plasma clearance (150 and 120 L/h respectively), with a small volume of distribution at steady state for beclometasone dipropionate (20 L) and larger tissue distribution for its active metabolite (424 L). Plasma protein binding is moderately high.

Elimination

Faecal excretion is the major route of beclometasone dipropionate elimination mainly as polar metabolites. The renal excretion of beclometasone dipropionate and its metabolites is negligible. The terminal elimination half-lives are 0.5 hours and 2.7 hours for beclometasone dipropionate and beclometasone 17-monopropionate respectively.

Patients with hepatic impairment

The pharmacokinetics of beclometasone dipropionate in patients with hepatic impairment has not been studied, however, as beclometasone dipropionate undergoes a very rapid metabolism via esterase enzymes present in intestinal fluid, serum, lungs and liver to form the more polar products beclometasone 21-monopropionate, beclometasone 17-monopropionate and beclometasone, hepatic impairment is not expected to modify the pharmacokinetics and safety profile of beclometasone dipropionate.

Related to formoterol

Absorption and distribution

Following inhalation, formoterol is absorbed from both the lung and the gastrointestinal tract. The fraction of an inhaled dose that is swallowed after administration with a metered dose inhaler may range between 60% and 90%. At least 65% of the fraction that is swallowed is absorbed from the gastrointestinal tract. Peak plasma concentrations of the unchanged active substance occur within 0.5 to 1 hours after oral administration. Plasma protein binding of formoterol is 61-64% with 34% bound to albumin. There was no saturation of binding in the concentration range attained with therapeutic doses. The elimination half-life determined after oral administration is 2-3 hours. Absorption of formoterol is linear following inhalation of 12 to 96 micrograms of formoterol.

Biotransformation

Le formotérol est largement métabolisé et la voie prédominante implique la conjugaison directe au groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué acide glucuronide est inactif. La deuxième voie principale implique une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupe 2'-hydroxyle phénolique. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 sont impliquées dans l'O-déméthylation du formotérol. Le foie semble être le site principal du métabolisme. Le formotérol n'inhibe pas les enzymes CYP450 aux concentrations pertinentes sur le plan thérapeutique.

Élimination

L'excrétion urinaire cumulative de formotérol après une inhalation unique par un inhalateur à poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de posologies compris entre 12 et 96 microgrammes. . En moyenne, 8% et 25% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et totale de formotérol, respectivement. Sur la base des concentrations plasmatiques mesurées après l'inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets en bonne santé, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été établie à 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentaient respectivement environ 40% et 60% de la substance active non modifiée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans la plage de doses étudiée et il n'y avait aucune preuve d'accumulation relative d'un énantiomère par rapport à l'autre après l'administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6% à 10% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance active non modifiée chez le sujet sain. jusqu'à 8% de la dose a été récupérée sous forme de glucuronide. Au total, 67% de la dose orale de formotérol sont excrétés dans l'urine (principalement sous forme de métabolites) et le reste dans les fèces. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL / min.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; Toutefois, comme le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une exposition accrue peut être attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Relatif au glycopyrronium

Absorption et distribution

Glycopyrronium has a quaternary ammonium structure which limits its passage across biological membranes and produces slow, variable and incomplete gastrointestinal absorption. Following glycopyrronium inhalation, the lung bioavailability was 10.5% (with activated charcoal ingestion) while the absolute bioavailability was 12.8% (without activated charcoal ingestion) confirming the limited gastrointestinal absorption and indicating that more than 80% of glycopyrronium systemic exposure was from lung absorption. After repeated inhalation of twice daily doses ranging from 12.5 to 50 micrograms via pressurised metered dose inhaler in COPD patients, glycopyrronium showed linear pharmacokinetics with little systemic accumulation at steady state (median accumulation ratio 2.2-2.5).

Le volume de distribution apparent (V z) de glycopyrronium inhalé a été augmenté par rapport à la perfusion intraveineuse (iv) (6420 L contre 323 L), reflétant l'élimination plus lente après l'inhalation.

Biotransformation

Schéma métabolique du glycopyrronium in vitro (humains, chiens, rats, souris et lapins, microsomes du foie et hépatocytes ) était similaire entre les espèces et la réaction métabolique principale était l'hydroxylation sur les cycles phényle ou ciclopentyle. Le CYP2D6 s'est avéré être la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez des volontaires sains était d'environ 6 heures après l'injection. Après l'inhalation chez les patients atteints de MPOC, l'injection variait de 5 à 12 heures à l'état d'équilibre. Après un glycopyrronium simple i.v. injection, 40% de la dose a été excrétée dans les urines dans les 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO recevant du glycopyrronium inhalé deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans l'urine variait de 13,0% à 14,5% à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne était similaire entre les doses testées et après une inhalation unique et répétée (281 à 396 mL / min).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques révèlent Pas de risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de reproduction et de développement.

Pharmacologie de sécurité

Lors d'une étude d'inhalation chez le chien télémétrée, le système cardiovasculaire était un système cible majeur des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG à des doses plus élevées), effets probablement principalement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'y avait aucune preuve d'effets excessifs de la triple combinaison par rapport aux composants simples.

Toxicité à doses répétées

Lors d'études sur l'inhalation de doses répétées de Trimbow chez le rat et le chien d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales altérations observées étaient liées à des effets sur le système immunitaire (probablement dus aux corticostéroïdes systémiques). effets du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le bévlométasone-17-monopropionate) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association correspond à celui des composants actifs uniques sans augmentation significative de la toxicité et sans découverte inattendue.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dipropionate de béclométasone / beclométasone-17- le monopropionate était considéré comme responsable des effets toxiques sur la reproduction chez le rat, tels que la réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (perte d'implantation), du retard de l'ossification et de l'incidence accrue des variations viscérales; tandis que les effets tocolytiques et anti-muscariniques, attribués à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont affecté des rates gravides à la fin de la gestation et / ou au début de la lactation, entraînant la perte de petits. || 1195

Genotoxicity

La génotoxicité de Trimbow n'a pas été évaluée, cependant, les composants actifs individuels étaient dépourvus d'activité génotoxique dans les systèmes de test conventionnels.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Toutefois, dans une étude de cancérogénicité par inhalation de 104 semaines chez le rat et dans une étude de cancérogénicité orale de 26 semaines chez des souris transgéniques Tg.rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a montré aucun potentiel carcinogène. n'indique pas de potentiel cancérogène cliniquement pertinent.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Ethanol anhydre

Acide chlorhydrique

Norflurane (agent propulseur)

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de conservation

60 actionnements du récipient sous pression: 21 mois.

Stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontré pendant 2 mois à 25 ° C.

Après sa distribution, le médicament peut être conservé au maximum 2 mois à une température pouvant aller jusqu'à 25 ° C. Les autres temps et conditions de stockage en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Récipient sous pression à actionnement 120 et 180: 22 mois.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 ° C.

Après sa distribution, le médicament peut être conservé au maximum 4 mois à une température maximale de 25 ° C. Les autres temps et conditions de stockage en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de stockage

Avant la distribution:

A conserver au réfrigérateur (2 ° C-8 ° C).

Ne pas congeler.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 ° C.

Ne pas percer le récipient sous pression.

Pour les conditions de stockage de stockage en cours d'utilisation, voir section 6.3.

6.5 Nature et contenu du récipient

Récipient sous pression (aluminium revêtu), avec soupape de dosage. Le récipient sous pression est inséré dans un inhalateur en polypropylène comprenant un embout buccal et un compteur de dose (60 actionnements ou 120 actionnements par récipient sous pression) ou un indicateur de dose (180 actionnements par récipient sous pression) et est muni d'un capuchon d'embout en polypropylène. || 1254

Pack sizes of 1 container of 60, 120 or 180 actuations and multipacks of 2 or 3 containers of 120 actuations each.

Toutes les présentations peuvent être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les pharmaciens: || | 1266

Enter the date of dispensing to the patient on the pack.

Instructions d'utilisation

Amorçage de l'inhalateur

Avant d'utiliser l'inhalateur pour la Pour la première fois, le patient doit relâcher un actionnement dans l’air afin de s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant d’amorcer les réservoirs sous pression à actionnement 60, 120 ou 180, le compteur / indicateur doit indiquer 61, 121 ou 180, respectivement. Après l’amorçage, le compteur / indicateur doit indiquer 60, 120 ou 180.

Utilisation de l'inhalateur

Les patients doivent se tenir debout ou assis en position verticale lors de l'inhalation à partir de leur inhalateur. Les étapes ci-dessous doivent être suivies. IMPORTANT: les étapes 2 à 5 ne doivent pas être effectuées trop rapidement:

1. Les patients doivent retirer le capuchon de protection de l'embout buccal et vérifier que celui-ci est propre et exempt de poussière, de saleté ou de tout autre objet étranger.

2. Les patients doivent expirer lentement et aussi profondément que possible afin de vider leurs poumons.

3. Les patients doivent tenir l'inhalateur verticalement avec le corps en l'air et placer l'embout buccal entre leurs dents sans mordre. Leurs lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, la langue à plat sous celui-ci.

4. Dans le même temps, les patients doivent respirer lentement et profondément par la bouche jusqu'à ce que les poumons soient pleins d'air (cela devrait prendre environ 4 à 5 secondes). Immédiatement après le début de l'inspiration, les patients doivent appuyer fermement sur le dessus du récipient sous pression pour libérer une bouffée.

5. Les patients doivent alors retenir leur souffle le plus longtemps possible, puis retirer l'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Les patients ne doivent pas expirer dans l'inhalateur.

6. Les patients doivent ensuite vérifier le compteur de dose ou l'indicateur de dose pour s'assurer qu'il a bougé en conséquence.

Pour inhaler la deuxième bouffée, les patients doivent maintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 6.

Si du brouillard apparaît après l'inhalation, que ce soit de l'inhalateur ou des côtés de la bouche, la procédure doit être répétée à partir de l'étape 2.

Après utilisation, les patients doivent fermer l'inhalateur. avec le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifiez le compteur de dose ou l'indicateur de dose.

Après avoir inspiré, les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ni se brosser les dents (voir rubriques 4.2 et 4.4). || | 1305

When to get a new inhaler

Il convient de conseiller aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de dose ou l'indicateur indique le chiffre 20. Ils doivent cesser d'utiliser l'inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur indique 0, le nombre de bouffées laissées dans l'appareil risque de ne pas suffire pour libérer un actionnement complet.

Autres instructions pour des groupes spécifiques de patients

Pour les patients aux mains faibles, il peut être plus facile de tenir l'inhalateur à deux mains. Par conséquent, les index doivent être placés sur le dessus du récipient sous pression et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.

Les patients qui éprouvent des difficultés à synchroniser l'actionnement de l'aérosol avec l'inspiration du souffle peuvent utiliser le dispositif d'espacement AeroChamber Plus, nettoyé correctement comme décrit dans la notice correspondante. Ils doivent être informés par leur médecin ou leur pharmacien de l'utilisation et des soins appropriés de leur inhalateur et de leur intercalaire et leur technique doit être vérifiée pour garantir une libération optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Les patients utilisant l'AeroChamber Plus peuvent l'obtenir par une respiration lente et profonde continue à travers l'entretoise, sans délai entre l'activation et l'inhalation. Alternativement, les patients peuvent simplement inspirer et respirer (par la bouche) après l'actionnement, comme indiqué dans la notice intercalaire, pour obtenir le principe actif. Voir rubriques 4.4 et 5.2.

Nettoyage

Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, les patients doivent retirer le capuchon chaque semaine du capuchon et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout avec un linge sec. Ils ne doivent pas retirer le réservoir sous pression de l'actionneur et ne doivent pas utiliser d'eau ni d'autres liquides pour nettoyer l'embout buccal.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Chiesi Farmaceutici SpA

Via Palermo 26 / A

43122 Parme

Italie

8 . Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

EU / 1/17/1208/001

EU / 1/17/1208/002

EU / 1/17 / 1208/003

EU / 1/17/1208/004

EU / 1/17/1208/005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 17 juillet 2017

10. Date de révision du texte

01/2019

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.