Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Aripiprazole 1 mg / ml, solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 1 mg d’aripiprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution buvable

Liquide clair et incolore.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La solution orale Aripiprazole est indiquée dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans et plus.

Solution orale Aripiprazole est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères du trouble bipolaire I et dans la prévention d'un nouvel épisode maniaque chez les adultes présentant des épisodes maniaques prédominants et dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 5.1). || 260 | == Aripiprazole Oral Solution est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères du trouble bipolaire I chronique chez les adolescents âgés de 13 ans et plus (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Oral Solution is indicated for the treatment up to 12 weeks of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder in adolescents aged 13 years and older (see section 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée de Aripiprazole Oral Solution est de 10 ou 15 mg / jour (soit 10 15 ml / jour) avec une dose d'entretien de 15 mg / jour, administrée une fois par jour, une fois par jour sans égard aux repas. Une tasse dosée calibrée et une seringue calibrée de 10 ml sont incluses dans la boîte.

La solution orale d’aripiprazole est efficace dans une plage de doses de 10 à 30 mg / jour (soit 10 à 30 ml de solution / jour). Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 15 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I: La dose initiale recommandée pour la solution orale Aripiprazole est de 15 mg (soit 15 ml de solution / jour). administré une fois par jour, sans tenir compte des repas, en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg (soit 30 ml de solution / jour).

Prévention de la récurrence des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I: pour prévenir la récurrence des épisodes maniaques chez les patients recevant l'aripiprazole en monothérapie ou en association, poursuivre le traitement à la même dose. Les ajustements de la posologie quotidienne, y compris la réduction de la posologie, doivent être envisagés en fonction de l'état clinique.

Populations particulières

Special populations

Population pédiatrique

La schizophrénie chez les adolescents de 15 ans et plus plus âgé: la dose recommandée de Aripiprazole Oral Solution est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans distinction des repas. Le traitement doit être instauré à raison de 2 mg (à l’aide d’une solution orale d’aripiprazole à 1 mg / ml) pendant 2 jours, puis titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Le cas échéant, les augmentations de dose suivantes doivent être administrées par incréments de 5 mg sans dépasser la dose quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). La solution orale Aripiprazole est efficace dans une gamme de doses allant de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée. Aripiprazole Oral Solution n'est pas recommandé chez les patients schizophrènes âgés de moins de 15 ans en raison de données insuffisantes en matière d'innocuité et d'efficacité (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les adolescents de 13 ans ans et plus: la dose recommandée de Aripiprazole Oral Solution est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans distinction des repas. Le traitement doit être instauré à 2 mg (à l'aide de la solution orale Aripiprazole à 1 mg / ml) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose journalière recommandée de 10 mg.

La durée du traitement doit être être le minimum nécessaire pour le contrôle des symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg est associée à une incidence nettement plus élevée d'effets indésirables significatifs, notamment d'événements liés à l'EPS, de somnolence, de fatigue et de gain de poids (voir rubrique 4.8). ). Des doses supérieures à 10 mg / jour ne doivent donc être utilisées que dans des cas exceptionnels et sous surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes ont un risque accru de présenter des effets indésirables liés à l'aripiprazole . Par conséquent, Aripiprazole Oral Solution n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique: l'innocuité et l'efficacité de l'aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Tics associés au trouble de Tourette: l'innocuité et l'efficacité de Aripiprazole Oral Solution chez l'enfant et l'adolescent 6 à 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients. avec insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, la posologie doit être gérée avec prudence. Toutefois, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisance rénale.

Personnes âgées

L'innocuité et l'efficacité de Aripiprazole Oral Solution dans le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques et du trouble bipolaire de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies. En raison de la sensibilité accrue de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patientes de sexe féminin. par rapport aux patients de sexe masculin (voir rubrique 5.2).

Usage du tabac

Selon la voie métabolique de l'aripiprazole, aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les fumeurs (voir rubrique 4.5). || 349

Dose adjustments due to interactions

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec de l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

La solution orale aripiprazole est indiquée pour Voie orale.

La solution orale d'aripiprazole peut être utilisée en remplacement des comprimés d'aripiprazole chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d'aripiprazole (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pendant le traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite tout au long de cette période.

Suicidalité

Les comportements suicidaires sont inhérents aux maladies psychotiques et aux troubles de l'humeur. Dans certains cas, ils ont été rapportés peu après l'initiation ou le changement de traitement antipsychotique, y compris le traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque devrait accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de la conduction), de la maladie cérébrovasculaire, qui prédisposeraient les patients à une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou à une hypertension, notamment accélérée ou maligne.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Aripiprazole Oral Solution et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Allongement de l'intervalle QT || == Lors des essais cliniques sur l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement de l'intervalle QT était comparable à celle du placebo. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.8).

In clinical trials of aripiprazole, the incidence of QT prolongation was comparable to placebo. Aripiprazole should be used with caution in patients with a family history of QT prolongation (see section 4.8).

Dyskinésie tardive

Lors des essais cliniques d’une durée égale ou inférieure à 1 an, il n’existait pas rapports de dyskinésie apparue sous traitement pendant le traitement par l'aripiprazole. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient prenant une solution orale Aripiprazole, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent s'altérer dans le temps ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Des essais cliniques pédiatriques portant sur aathiprazole akathisie et le parkinsonisme ont été observés. Si des signes et symptômes d’autres SPE apparaissent chez un patient prenant Aripiprazole solution buvable, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) || 408

NMS is a potentially fatal symptom complex associated with antipsychotics. In clinical trials, rare cases of NMS were reported during treatment with aripiprazole. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure. However, elevated creatine phosphokinase and rhabdomyolysis, not necessarily in association with NMS, have also been reported. If a patient develops signs and symptoms indicative of NMS, or presents with unexplained high fever without additional clinical manifestations of NMS, all antipsychotics, including Aripiprazole Oral Solution, must be discontinued.

Saisie || 414 == 414 == = Lors des essais cliniques, des cas peu courants de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des troubles associés aux convulsions (voir rubrique 4.8).

In clinical trials, uncommon cases of seizure were reported during treatment with aripiprazole. Therefore, aripiprazole should be used with caution in patients who have a history of seizure disorder or have conditions associated with seizures (see section 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Mortalité accrue

Dans trois essais contrôlés par placebo (n = 938; âge moyen: 82,4 ans; intervalle: 56 à 99 ans) de l'aripiprazole chez des patients âgés atteints de psychose associée à la maladie d'Alzheimer, des patients traités par l'aripiprazole étaient risque de décès accru par rapport au placebo. Le taux de décès chez les patients traités par l'aripiprazole était de 3,5% contre 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être de nature cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mort subite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple) (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables cérébrovasculaires

Dans les mêmes essais, des effets indésirables cérébro-vasculaires (par exemple un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été rapportés chez des patients (âge moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). années). Dans l'ensemble, 1,3% des patients traités par l'aripiprazole ont signalé des effets indésirables d'origine cérébrovasculaire, par rapport à 0,6% des patients traités par placebo dans ces essais. Cette différence n'était pas statistiquement signifiante. Cependant, dans l'un de ces essais, un essai à dose fixe, il existait une relation dose-réponse significative pour les effets indésirables cérébro-vasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Aripiprazole Oral Solution n'est pas indiqué pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Hyperglycémie et diabète sucré || 438

Hyperglycaemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotic medicinal products, including aripiprazole. Risk factors that may predispose patients to severe complications include obesity and family history of diabetes. In clinical trials with aripiprazole, there were no significant differences in the incidence rates of hyperglycaemia-related adverse reactions (including diabetes) or in abnormal glycaemia laboratory values compared to placebo. Precise risk estimates for hyperglycaemia-related adverse reactions in patients treated with aripiprazole and with other atypical antipsychotics are not available to allow direct comparisons. Patients treated with any antipsychotics, including Aripiprazole Oral Solution, should be observed for signs and symptoms of hyperglycaemia (such as polydipsia, polyuria, polyphagia and weakness) and patients with diabetes mellitus or with risk factors for diabetes mellitus should be monitored regularly for worsening of glucose control (see section 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Gain de poids.

La prise de poids est fréquente chez les patients atteints de manie schizophrénique et bipolaire en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour provoquer une prise de poids, d'un mode de vie mal géré et pouvant entraîner des complications graves. Une prise de poids a été rapportée après la commercialisation chez les patients traités par l'aripiprazole. Quand on le voit, il s’agit généralement de personnes présentant des facteurs de risque importants tels que des antécédents de diabète, de troubles de la thyroïde ou d’adénome hypophysaire. Lors des essais cliniques, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole induisait un gain de poids cliniquement significatif chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Au cours des essais cliniques menés chez des adolescents atteints de manie bipolaire, l'aripiprazole a été associé à une prise de poids après 4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez les patients adolescents atteints de manie bipolaire. Si le gain de poids est cliniquement significatif, une réduction de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des dysmotilités oesophagiennes et des aspirations ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle de l'impulsion

Les patients peuvent présenter des pulsions plus fortes, en particulier pour le jeu. l’incapacité de maîtriser ces envies tout en prenant de l’aripiprazole. Parmi les autres envies signalées, on peut citer: pulsions sexuelles accrues, achats compulsifs, frénésie alimentaire ou consommation compulsive et autres comportements impulsifs et compulsifs. Il est important que les prescripteurs posent des questions spécifiques aux patients ou à leurs soignants sur le développement de pulsions nouvelles ou accrues au jeu, de pulsions sexuelles, de courses compulsives, de consommation excessive d'aliments ou d'hyperphagie boulimique, ou d'autres envies pendant le traitement par l'aripiprazole. Il convient de noter que des symptômes de contrôle des impulsions peuvent être associés au trouble sous-jacent; toutefois, dans certains cas, les besoins pressants auraient cessé lorsque la dose a été réduite ou le médicament arrêté. Les troubles du contrôle des impulsions peuvent causer des dommages au patient et à d'autres personnes s'ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement si un patient développe de telles envies en prenant de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Patients présentant une comorbidité TDAH

Malgré la fréquence de comorbidité élevée du trouble bipolaire de type I et TDAH, des données de sécurité très limitées sont disponibles concernant l'utilisation concomitante d'aripiprazole et de stimulants; par conséquent, une extrême prudence doit être prise lors de la co-administration de ces médicaments.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de son antagonisme des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est susceptible de renforcer l'effet de certains médicaments antihypertenseurs.

Given the primary CNS effects of aripiprazole, caution should be used when aripiprazole is administered in combination with alcohol or other CNS medicinal products with overlapping adverse reactions such as sedation (see section 4.8).

If aripiprazole is administered concomitantly with medicinal products known to cause QT prolongation or electrolyte imbalance, caution should be used.

Potentiel d'effet de l'aripiprazole sur d'autres médicaments

Antagoniste de l'acide gastrique, famotidine, antagoniste des récepteurs H2 , réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet est jugé non pertinent sur le plan clinique.

L'aripiprazole est métabolisé par plusieurs voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Ainsi, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Inhibiteurs de la quinidine et d'autres inhibiteurs du CYP2D6

Lors d'un essai clinique chez des sujets en bonne santé, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, tandis que C max était inchangé. Les AUC et C max du déhydro-aripiprazole, son métabolite actif, ont diminué de 32% et 47%, respectivement. La dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, devraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans le cadre d'une étude clinique Chez des sujets sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l'ASC et le C max = 500 by 63% and 37%, respectively. The AUC and C max du déhydro-aripiprazole ont augmenté de 77% et 43%, respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole par rapport à celle des métaboliseurs extensifs du CYP2D6. Lors de l’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 avec de l’aripiprazole, les avantages potentiels devraient l'emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d'administration concomitante de kétoconozole et d'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, devraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée.

Dès l'arrêt du traitement par les inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4, le dosage de l'aripiprazole doit être augmenté jusqu'au niveau précédant le début du traitement concomitant.

Lorsque des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple, de l'escitalopram) sont utilisés en association avec l'aripiprazole, une augmentation modérée des concentrations d'aripiprazole pourrait | || 509

Carbamazepine and other CYP3A4 inducers

Après l'administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A4, et de l'aripiprazole oral chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, le moyen géométrique de C max et l'ASC de l'aripiprazole étaient respectivement inférieures de 68% et de 73%, comparativement à l'administration de l'aripiprazole (30 mg) seul. De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de C max et de l'ASC après l'administration concomitante de carbamazépine étaient respectivement de 69% et 71% inférieures à celles qui suivaient le traitement par l'aripiprazole seul. .

La dose d'aripiprazole doit être doublée en cas d'administration concomitante d'aripiprazole avec la carbamazépine. L'administration concomitante d'aripiprazole et d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l'efavirenz, la névirapine et le millepertuis) devrait avoir des effets similaires et des augmentations de dose similaires devraient donc être appliquées. Lors de l'arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4, la posologie de l'aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque le valproate ou le lithium étaient administrés en association avec l'aripiprazole, il n'y avait pas variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole.

Effets potentiels de l'aripiprazole sur d'autres médicaments

Au cours des études cliniques, des doses de 10 à 30 mg d’aripiprazole / jour n’ont eu aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 dextrométhorphane). En outre, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de risque d'altération du métabolisme induit par le CYP1A2 in vitro. Ainsi, il est peu probable que l'aripiprazole provoque des interactions médicamenteuses cliniquement importantes médiées par ces enzymes.

L'administration concomitante d'aripiprazole avec du valproate, du lithium ou de la lamotrigine n'a entraîné aucune modification cliniquement importante des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine. .

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome de sérotonine ont été rapportés chez des patients prenant de l'aripiprazole et des signes et des symptômes éventuels de cette affection peuvent survenir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques. , tels que SSRI / SNRI, ou avec des médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

There are no adequate and well-controlled trials of aripiprazole in pregnant women. Congenital anomalies have been reported; however, causal relationship with aripiprazole could not be established. Animal studies could not exclude potential developmental toxicity (see section 5.3). Patients must be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with aripiprazole. Due to insufficient safety information in humans and concerns raised by animal reproductive studies, this medicinal product should not be used in pregnancy unless the expected benefit clearly justifies the potential risk to the foetus.

Nouveau-né exposé aux antipsychotiques ( arripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent de provoquer des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre / de cesser le traitement par l'aripiprazole en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du traitement pour la femme.

Fertilité || | 562

Aripiprazole did not impair fertility based on data from reproductive toxicity studies.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude conduire et utiliser des machines en raison d'effets visuels potentiels sur le système nerveux, tels que la sédation, la somnolence, la syncope, une vision floue, une diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Sommaire du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais contrôlés par placebo sont les akathisies et les nausées survenant chez plus de 3% des patients traités par l'aripiprazole par voie orale.

effets indésirables

L'incidence des effets indésirables du médicament associés à l'aripipra zole thérapie sont résumés ci-dessous. Le tableau est basé sur les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et / ou après la commercialisation du produit.

Tous les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe et par fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1>

La fréquence des effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils sont issus de déclarations spontanées. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est qualifiée de "inconnue".

Commun

Peu commun

Inconnu

Sang et troubles du système lymphatique

Leucopénie || 617

Neutropenia

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (réaction anaphylactique, par exemple) , œdème de Quincke, y compris langue enflée, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire)

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Diabetic hyperosmolar coma

Diabetic ketoacidosis

Metabolism and nutrition disorders

Diabetes mellitus

Hyperglycaemia

Hyponatremia

Anorexia

Weight decreased

Weight gain

Psychiatric disorders

Insomnia

Anxiety

Restlessness

Depression,

Hypersexuality

Suicide attempt, suicidal ideation and completed suicide (see section 4.4)

Pathological gambling

Impulse-control disorders

Binge eating

Compulsive shopping

Poriomania

Aggression

Agitation

Nervousness

Nervous system disorders

Akathisia

Extrapyramidal disorder

Tremor

Headache

Sedation

Somnolence

Dizziness

Tardive dyskinesia

Dystonia

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

Grand mal convulsion

Serotonin syndrome

Speech disorder

Eye disorders

Vision blurred

Diplopia

Cardiac disorders

Tachycardia

Sudden unexplained death

Torsades de pointes

QT prolongation

Ventricular arrhythmias

Cardiac arrest

Bradycardia

Vascular disorders

Orthostatic hypotension

Venous thromboembolism (including pulmonary embolism and deep vein thrombosis)

Hypertension

Syncope

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Hiccups

Aspiration pneumonia

Laryngospasm

Oropharyngeal spasm

Gastrointestinal disorders

Constipation

Dyspepsia

Nausea

Salivary hypersecretion

Vomiting

Pancreatitis

Dysphagia

Diarrhoea

Abdominal discomfort

Stomach discomfort

Hepatobiliary disorders

Hepatic failure

Hepatitis

Jaundice

Increased Alanine Aminotransferase (ALT)

Increased Aspartate Aminotransferase (AST)

Increased Gamma Glutamyl Transferase (GGT)

Increased alkaline phosphatase

Skin and subcutaneous tissue disorders

Rash

Photosensitivity reaction

Alopecia

Hyperhidrosis

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Rhabdomyolysis

Myalgia

Stiffness

Renal and urinary disorders

Urinary incontinence

Urinary retention

Pregnancy, puerperium and perinatal conditions

Drug withdrawal syndrome neonatal (see section 4.6)

Reproductive system and breast disorders

Priapism

General disorders and administration site conditions

Fatigue

Temperature regulation disorder (e.g. hypothermia, pyrexia)

Chest pain

Peripheral oedema

Investigations

Blood glucose increased

Glycosylated haemoglobin increased

Blood glucose fluctuation

Increased creatine phosphokinase

Description of selected adverse reactions

Adults

Extrapyramidal symptoms (EPS)

Schizophrenia - in a long term 52-week controlled trial, aripiprazole-treated patients had an overall-lower incidence (25.8%) of EPS including Parkinsonism, akathisia, dystonia and dyskinesia compared with those treated with haloperidol (57.3%). In a long term 26-week placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 19% for aripiprazole-treated patients and 13.1% for placebo-treated patients. In another long-term 26-week controlled trial, the incidence of EPS was 14.8% for aripiprazole-treated patients and 15.1% for olanzapine-treated patients.

Manic episodes in Bipolar I Disorder - in a 12-week controlled trial, the incidence of EPS was 23.5% for aripiprazole-treated patients and 53.3% for haloperidol-treated patients. In another 12-week trial, the incidence of EPS was 26.6% for patients treated with aripiprazole and 17.6% for those treated with lithium. In the long term 26-week maintenance phase of a placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 18.2% for aripiprazole-treated patients and 15.7% for placebo-treated patients.

Akathisia

In placebo-controlled trials, the incidence of akathisia in bipolar patients was 12.1% with aripiprazole and 3.2% with placebo. In schizophrenia patients the incidence of akathisia was 6.2% with aripiprazole and 3.0% with placebo.

Dystonia

Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic medicinal products. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

Prolactine

Lors des essais cliniques portant sur les indications approuvées et après commercialisation, une augmentation et une diminution de la prolactine sérique par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec l'aripiprazole (rubrique 5.1).

Laboratory parameters

Les comparaisons entre l'aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire et des lipides de routine (voir rubrique 5.1) n'ont révélé aucune différence significative sur le plan médical. Des élévations de CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Lors d'un essai clinique à court terme contrôlé par placebo mené auprès de 302 adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie, la fréquence et le type des effets indésirables étaient similaires à ceux chez l'adulte, sauf Les réactions suivantes ont été signalées plus fréquemment chez les adolescents traités à l'aripiprazole que chez les adultes traités à l'aripiprazole (et plus fréquemment que le placebo): somnolence / sédation et troubles extrapyramidaux ont été rapportés très fréquemment (≥ 1/10) et la bouche sèche, une augmentation de l'appétit, Une hypotension orthostatique et orthostatique ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, <1>

Le profil de sécurité d'emploi d'un essai de prolongation ouvert de 26 semaines était similaire à celui observé à court terme, essai contrôlé par placebo .

Le profil d'innocuité d'un essai à long terme, à double insu et contrôlée contre placebo, était également similaire, à l'exception des réactions suivantes rapportées plus fréquemment que chez les enfants sous placebo: perte de poids, augmentation du taux d'insuline dans le sang, arythmie et une leucopénie ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100, & lt; 1/10).

Dans la population regroupée de schizophrénie adolescente (13-17 ans) avec une exposition allant jusqu'à 2 ans, incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (≥ 3 ng / ml) et les hommes ( <2 ng>

Lors de deux essais à long terme portant sur la schizophrénie chez les adolescents (13-17 ans) et les patients bipolaires traités par aripiprazole, l'incidence de faibles niveaux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng)>

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus

la fréquence et le type d'effets indésirables chez les adolescents atteints du trouble bipolaire de type I étaient similaires à ceux des adultes, à l'exception des réactions suivantes: très souvent (≥ 1/10) somnolence (23,0%), trouble extrapyramidal (18,4%), acathisie (16,0%) et fatigue (11,8%); et généralement (≥ 1/100, <1>

Les effets indésirables suivants ont eu une réponse au dosage possible relation; trouble extrapyramidal (les incidences étaient de 10 mg, 9,1%, 30 mg, 28,8%, un placebo, 1,7%); et acathisie (l'incidence était de 10 mg, 12,1%, 30 mg, 20,3%, un placebo, 1,7%).

Les variations moyennes du poids vif chez les adolescents présentant un trouble bipolaire de type I à 12 semaines et à 30 semaines étaient de 2,4. kg et 5,8 kg, et respectivement 0,2 kg et 2,3 kg pour le placebo.

Dans la population pédiatrique, on a observé une somnolence et une fatigue plus fréquentes chez les patients présentant un trouble bipolaire par rapport aux patients souffrant de schizophrénie.

In the paediatric bipolar population (10-17 years) with exposure up to 30 weeks, incidence of low serum prolactin levels in females (<3 ng/ml) and males (<2 ng/ml) was 28.0% and 53.3%, respectively.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs et la consommation occasionnelle excessive d'aliments peuvent se produire chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4). .

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament le produit icinal est important. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Overdose

Signs and symptoms

In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdose of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities. The potentially medically important signs and symptoms observed included lethargy, increased blood pressure, somnolence, tachycardia, nausea, vomiting and diarrhoea. In addition, reports of accidental overdose with aripiprazole alone (up to 195 mg) in children have been received with no fatalities. The potentially medically serious signs and symptoms reported included somnolence, transient loss of consciousness and extrapyramidal symptoms.

Management of overdose

Management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms. The possibility of multiple medicinal product involvement should be considered. Therefore cardiovascular monitoring should be started immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias. Following any confirmed or suspected overdose with aripiprazole, close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers.

Activated charcoal (50 g), administered one hour after aripiprazole, decreased aripiprazole Cmax by about 41% and AUC by about 51%, suggesting that charcoal may be effective in the treatment of overdose.

Haemodialysis

Although there is no information on the effect of haemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, haemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Psycholeptics, other antipsychotics, ATC code: N05AX12

Mechanism of action

It has been proposed that aripiprazole's efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5-HT1a receptors and antagonism of serotonin 5-HT2a receptors. Aripiprazole exhibited antagonist properties in animal models of dopaminergic hyperactivity and agonist properties in animal models of dopaminergic hypoactivity. Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for dopamine D2 and D3, serotonin 5-HT1a and 5-HT2a receptors and moderate affinity for dopamine D4, serotonin 5-HT2c and 5-HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors. Aripiprazole also exhibited moderate binding affinity for the serotonin reuptake site and no appreciable affinity for muscarinic receptors. Interaction with receptors other than dopamine and serotonin subtypes may explain some of the other clinical effects of aripiprazole.

Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for 2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/D3 receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.

Clinical efficacy and safety

Adults

Schizophrenia

In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic adult patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.

Aripiprazole is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in adult patients who have shown an initial treatment response. In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77% and haloperidol 73%). The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43%) than for haloperidol (30%). Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.

In a 26-week, placebo-controlled trial in adult stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34% in aripiprazole group and 57% in placebo.

Weight gain:

In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain. In a 26- week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 adult patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7% weight gain over baseline (i.e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (n = 18, or 13% of evaluable patients), compared to olanzapine (n = 45, or 33% of evaluable patients).

Paramètres lipidiques:

Dans une analyse groupée des paramètres lipidiques d'essais cliniques contrôlés par placebo chez l'adulte, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole induisait des altérations cliniquement pertinentes des taux de cholestérol total, de triglycérides, de HDL et de LDL. .

Prolactine

Les taux de prolactine ont été évalués dans tous les essais portant sur toutes les doses d'aripiprazole (n = 28 242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation de la prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle du placebo (0,2%). Pour les patients recevant l'aripiprazole, le délai d'apparition médian était de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution de la prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4%, par rapport à 0,02% pour les patients. traité avec un placebo. Pour les patients recevant l'aripiprazole, le délai d'apparition médian était de 30 jours et la durée médiane de 194 jours.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I

En deux semaines, à dose flexible, Les essais en monothérapie contrôlés contre placebo portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'épisode bipolaire de type I, l'aripiprazole ont démontré une efficacité supérieure à celle du placebo en ce qui concerne la réduction des symptômes maniaques sur une période de 3 semaines. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle cyclique rapide.

Lors d'un essai en monothérapie de 3 semaines, à dose fixe et contrôlée par placebo, impliquant des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de L'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.

Au cours de deux essais contrôlés par placebo et actifs, d'une durée de 12 semaines chacun, chez des patients présentant un épisode maniaque ou un épisode mixte du trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, l'aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la 3e semaine et un maintien d'effet comparable au lithium ou à l'halopéridol à la 12e semaine. L'aripiprazole a également démontré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie au lithium ou à l'halopéridol à la 12e semaine.

Dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 6 semaines portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'épisode bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, partiellement insensibles au lithium ou au valproate monother pendant 2 semaines aux concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout d’aripiprazole en tant que traitement adjuvant a permis d’obtenir une efficacité supérieure sur la réduction des symptômes maniaques par rapport au lithium ou au valproate en monothérapie.

Un essai de 26 semaines contrôlé par placebo a suivi lors d'une prolongation de 74 semaines chez des patients maniaques ayant obtenu une rémission sur l'aripiprazole au cours d'une phase de stabilisation précédant la randomisation, l'aripiprazole a démontré sa supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives bipolaires, principalement dans la prévention des récidives maniaques, mais n'a pas démontré la supériorité par rapport au placebo dépression.

Dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo d'une durée de 52 semaines, chez des patients présentant un épisode maniaque actuel ou mixte du trouble bipolaire I ayant atteint une rémission prolongée (scores Y-MRS et MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg / jour à 30 mg / jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'aripiprazole en association a démontré sa supériorité sur le placebo avec un risque diminué de 46% rapport d de 0,54) pour prévenir les récidives bipolaires et diminution de 65% du risque (risque de risque de 0,35) pour prévenir les récidives maniaques par rapport au placebo mais sans démontrer la supériorité sur le placebo pour prévenir les récidives dans la dépression. L'aripiprazole adjonctif a démontré sa supériorité par rapport au placebo sur le critère de jugement secondaire, le score de gravité de la maladie (manie) CGI-BP. non-réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l'association d'aripiprazole et du même stabilisateur d'humeur.

In this trial, patients were assigned by investigators with either open-label lithium or valproate monotherapy to determine partial non-response. Patients were stabilised for at least 12 consecutive weeks with the combination of aripiprazole and the same mood stabilizer.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour poursuivre le même stabilisateur d'humeur avec de l'aripiprazole ou un placebo à double insu. Quatre sous-groupes de stabilisateurs de l'humeur ont été évalués au cours de la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate.

Les taux de Kaplan-Meier pour la récurrence d'un épisode d'humeur pour le groupe de traitement d'appoint étaient de 16% sous aripiprazole + lithium et de 18% sous aripiprazole + valproate, contre 45% sous placebo + lithium. 19% dans le groupe placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents

Au cours d'un essai contrôlé par placebo de 6 semaines portant sur 302 adolescents schizophrènes (13- 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques par rapport au placebo.

Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74% de la population totale recrutée, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension ouvert de 26 semaines.

Dans une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et randomisée de 60 à 89 semaines chez des sujets adolescents (n = 146; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, une différence statistiquement significative du taux de rechute de symptômes psychotiques entre les groupes aripiprazole (19,39%) et placebo (37,50%). L'estimation ponctuelle du ratio de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95%, 0,242-0,879) pour l'ensemble de la population. Dans les analyses de sous-groupes, l'estimation ponctuelle de la FC était de 0,495 pour les sujets âgés de 13 à 14 ans, par rapport à 0,454 pour les sujets âgés de 15 à 17 ans. Cependant, l'estimation de la FC pour le groupe le plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance de ce groupe. une estimation (allant de 0,151 à 1,628) n'a pas permis de tirer des conclusions sur la présence d'un effet de traitement. En revanche, l'intervalle de confiance à 95% de la FC dans le sous-groupe de patients plus âgés (aripiprazole, n = 69; placebo, n = 36) était compris entre 0,242 et 0,879; un effet thérapeutique pouvait donc être conclu chez les patients plus âgés.

Manic episodes in Bipolar I Disorder in children and adolescents

L'aripiprazole a été étudié dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo de 30 semaines portant sur 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV pour le traitement bipolaire. I Trouble avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et ayant un score Y-MRS égal ou supérieur à 20 au départ. Parmi les patients inclus dans la première analyse d'efficacité, 139 patients présentaient actuellement un diagnostic concomitant de TDAH. || 1181

Aripiprazole was superior to placebo in change from baseline at week 4 and at week 12 on the Y-MRS total score. In a post-hoc analysis, the improvement over placebo was more pronounced in the patients with associated co-morbidity of ADHD compared to the group without ADHD, where there was no difference from placebo. Recurrence prevention was not established.

Les effets indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquents chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les céphalées (23,2%) et les nausées (14,1%). %). Le gain de poids moyen au cours des 30 semaines de traitement était de 2,9 kg contre 0,98 kg chez les patients traités par un placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les enfants (voir rubrique 4.2) || 1189 == = L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans le cadre de deux essais contrôlés par placebo de 8 semaines [une dose flexible (2-15 mg / jour) et une dose fixe (5, 10 ou 15 mg / jour)]. ] et dans un essai ouvert de 52 semaines. Dans ces essais, la posologie était établie à 2 mg / jour, augmentée à 5 mg / jour après une semaine et augmentée de 5 mg / jour, par incréments hebdomadaires de la dose cible. Plus de 75% des patients avaient moins de 13 ans. L'aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure à celle du placebo dans la sous-échelle d'irritabilité du Aberrant Behavior Checklist. Cependant, la pertinence clinique de cette découverte n’a pas été établie. Le profil d'innocuité comprenait la prise de poids et les modifications du taux de prolactine. La durée de l'étude d'innocuité à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les essais groupés, l’incidence des faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng>

Aripiprazole was studied in patients aged 6 to 17 years in two 8-week, placebo-controlled trials [one flexible-dose (2-15 mg/day) and one fixed-dose (5, 10, or 15 mg/day)] and in one 52-week open-label trial. Dosing in these trials was initiated at 2 mg/day, increased to 5 mg/day after one week, and increased by 5 mg/day in weekly increments to the target dose. Over 75% of patients were less than 13 years of age. Aripiprazole demonstrated statistically superior efficacy compared to placebo on the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale. However, the clinical relevance of this finding has not been established. The safety profile included weight gain and changes in prolactin levels. The duration of the long-term safety study was limited to 52 weeks. In the pooled trials, the incidence of low serum prolactin levels in females (<3 ng/ml) and males (<2 ng/ml) in aripiprazole-treated patients was 27/46 (58.7%) and 258/298 (86.6%), respectively. In the placebo-controlled trials, the mean weight gain was 0.4 kg for placebo and 1.6 kg for aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié dans le cadre d'un essai de maintien à long terme contrôlé par placebo. Après une stabilisation sur l'aripiprazole (2-15 mg / jour) pendant 13 à 26 semaines, les patients avec une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou ont été substitués au placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute de Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35% pour l'aripiprazole et de 52% pour le placebo; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole / placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). Le gain de poids moyen par rapport à la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg et une augmentation supplémentaire de 2,2 kg sous Aripiprazole a été observée, comparativement à 0,6 kg sous placebo au cours de la deuxième phase (16 semaines) de l'essai. . Les symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés au cours de la phase de stabilisation chez 17% des patients, les tremblements représentant 6,5%.

Tics associés au trouble de Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints du trouble de Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) chez une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 8 semaines, utilisant un groupe de traitement basé sur le poids et à dose fixe pour une plage de doses allant de 5 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le score total de tic de l’échelle de gravité globale du tic de Yale (TTS-YGTSS) au départ. L’aripiprazole a montré une amélioration de la variation du TTS-YGTSS du début à la semaine 8 de 13,35 semaines pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à dose élevée (10 mg ou 20 mg) par rapport à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L'efficacité de l'aripiprazole chez les sujets pédiatriques atteints du syndrome de Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée sur une plage de doses variables de 2 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg, dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 10 semaines, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS au départ. Le groupe traité avec l'aripiprazole a montré une amélioration de 14,97% de la variation du TTS-YGTSS entre le début de l'étude et la semaine 10, par rapport à une amélioration de 9,62% dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique de l'efficacité les résultats n'ont pas été établis, compte tenu de l'ampleur de l'effet du traitement par rapport au grand effet placebo et des effets peu clairs concernant le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et l'innocuité de l'aripiprazole dans ce trouble fluctuant.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec l'aripiprazole à au moins un sous-groupe de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation en pédiatrie).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing. Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism. The absolute oral bioavailability of the tablet formulation is 87%. There is no effect of a high fat meal on the pharmacokinetics of aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans le corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l / kg, indiquant distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine.

Biotransformation

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois biotransformations. voies: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. Sur la base d'études in vitrostudies, CYP3A4 and CYP2D6 enzymes are responsible for dehydrogenation and hydroxylation of aripiprazole, and N-dealkylation is catalysed by CYP3A4. Aripiprazole is the predominant medicinal product moiety in systemic circulation. At steady state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma.

Élimination

Les demi-vies d'élimination moyennes de l'aripiprazole sont d'environ 75 heures. Métaboliseurs intensifs du CYP2D6 et environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, principalement hépatique.

dose orale de [ 14 C], l’aripiprazole marqué, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les fèces. Moins de 1% de l'aripiprazole sous forme inchangée a été excrété dans l'urine et environ 18% a été récupéré sous forme inchangée dans les selles.

Solution orale

L'aripiprazole est bien absorbé par voie orale. À des doses équivalentes, les concentrations plasmatiques maximales de l'aripiprazole (C max) de la solution étaient légèrement supérieures, mais l'exposition systémique (ASC) était équivalente à celle des comprimés. Dans une étude de biodisponibilité relative comparant la pharmacocinétique de 30 mg d'aripiprazole sous forme de solution buvable à des comprimés de 30 mg d'aripiprazole chez des sujets sains, le rapport solution / comprimé de la moyenne géométrique C max valeurs était de 122% (N = 30). La pharmacocinétique de l’aripiprazole en dose unique était linéaire et proportionnelle à la dose.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques était similaire ceux des adultes après correction des différences de poids corporel.

Pharmacocinétique chez des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

Il n'y a pas de différence de pharmacocinétique de l'aripiprazole entre des sujets adultes âgés et jeunes, et il n’existe pas non plus d’effet détectable de l’âge dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

Il n’existe pas de différence de pharmacocinétique de l’aripiprazole chez un homme en bonne santé chez les sujets schizophrènes.

Tabagisme

L'évaluation pharmacocinétique de la population n'a révélé aucune preuve d'effets cliniquement significatifs du smok sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Race

L'évaluation pharmacocinétique de la population n'a pas mis en évidence de différences raciales concernant la pharmacocinétique de l'aripiprazole

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont révélées similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets jeunes et en bonne santé.

Insuffisance hépatique

Une dose unique une étude chez des sujets présentant divers degrés de cirrhose du foie (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole, mais l'étude n'a inclus que 3 patients atteints de la classe C cirrhose du foie, insuffisante pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, toxicité à doses répétées, génotoxicité , potentiel cancérogène, toxicité sur la reproduction et le développement. || 1299

Toxicologically significant effects were observed only at doses or exposures that were sufficiently in excess of the maximum human dose or exposure, indicating that these effects were limited or of no relevance to clinical use. These included: dose-dependent adrenocortical toxicity (lipofuscin pigment accumulation and/or parenchymal cell loss) in rats after 104 weeks at 20 to 60 mg/kg/day (3 to 10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose) and increased adrenocortical carcinomas and combined adrenocortical adenomas/carcinomas in female rats at 60 mg/kg/day (10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose). The highest nontumorigenic exposure in female rats was 7 times the human exposure at the recommended dose.

La cholélithiase résultant de la précipitation de conjugués sulfate de métabolites hydroxyles de l'aripiprazole dans la bile de singes a Posologie orale à raison de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose clinique maximale recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m 2). Cependant, les concentrations des conjugués sulfates d'hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, soit 30 mg par jour, ne représentaient pas plus de 6% des concentrations de bile trouvées chez les singes dans l'étude de 39 semaines et étaient bien inférieures à ( 6%) leurs limites de in vitro solubilité.

Lors d'études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l'aripiprazole était comparable à celui de celle observée chez les animaux adultes et aucun signe de neurotoxicité ou d'effets indésirables sur le développement n'a été observé.

D'après les résultats de toute une gamme d'essais de génotoxicité standard, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité sur la reproduction. Des effets toxiques sur le développement, notamment une ossification fœtale différée liée à la dose et des effets tératogènes possibles, ont été observés chez le rat à des doses entraînant une exposition subthérapeutique (sur la base de l'ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle est survenue à des doses similaires à celles provoquant une toxicité sur le développement.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Propylèneglycol (E1520)

Macrogol 4000

Acide phosphorique

Hypromellose 2910

Érythritol (E 968)

Sucralose (E 955) || | 1327

Sodium benzoate (E211)

Edétate disodique

N & A Saveur pour le raisin 26436:

Ingrédients aromatisants

Propylène glycol (E1520)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

La solution buvable ne doit pas être diluée avec d'autres aliments ni mélangée avec des aliments avant l'administration.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture: 6 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Do not refrigerate or freeze.

Stocker dans le flacon d'origine afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage

Flacon de polyéthylène téréphtalate d'éthylène (PET) de couleur ambre fermé par un flacon en plastique blanc (HDPE / PP), à vis avec une seringue en polyéthylène blanche adaptateur. Chaque boîte contient un flacon, une seringue pour administration orale et une tasse à mesurer. Le corps de la seringue est en PP et le piston en HDPE. Il est gradué pour des dosages de 0,5 ml, puis tous les 0,5 ml jusqu'à 5 ml. La tasse à mesurer est en PP et est graduée pour des dosages de 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 25 ml et un volume maximum de 30 ml.

Bouteilles en verre de couleur ambre fermées avec un plastique blanc (PEHD / PP), capuchon à visser, résistant aux enfants, avec adaptateur de seringue en polyéthylène blanc. Chaque boîte contient une bouteille, une seringue pour administration orale et une tasse à mesurer. Le corps de la seringue est en PP et le piston en HDPE. Il est gradué pour des dosages de 0,5 ml, puis tous les 0,5 ml jusqu'à 5 ml. La tasse à mesurer est en PP et est graduée pour des dosages de 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 25 ml et un volume maximum de 30 ml.

Emballage de 150 ml.

6.6 Special precautions for disposal and other handling

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Accord-UK Ltd

(Style de négociation: Accord)

Whiddon Valley

Barnstaple

Devon

EX32 8NS

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 0142/0901

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

22/02/2016

10. Date de révision du texte

25/09/2018