Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

ABILIFY 10 mg, comprimés orodispersibles

ABILIFY 15 mg, comprimés orodispersibles

ABILIFY 30 mg, comprimés orodispersibles

2. Composition qualitative et quantitative

ABILIFY 10 mg, comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire

2 mg d'aspartame (E 951) et 0,075 mg de lactose par comprimé orodispersible

ABILIFY 15 mg, comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d'aripiprazole.

Excipient avec effet connu

3 mg d'aspartame (E 951) et 0,1125 mg de lactose par comprimé orodispersible

ABILIFY 30 mg, comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 30 mg de aripiprazole.

Excipient à effet notoire

6 mg d'aspartame (E 951) et 0,225 mg de lactose par comprimé orodispersible

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé orodispersible

ABILIFY 10 mg, comprimés orodispersibles

10 mg: rond et rose, marqué d'un "A" sur "640" d'un côté et "10" de l'autre.

ABILIFY 15 mg, comprimés orodispersibles

15 mg: ronds et jaunes, suivis de la lettre "A" sur "641" et de "15" l'autre.

ABILIFY 30 mg, comprimés orodispersibles

30 mg: ronds et roses, portant les lettres "A" sur "643" d'un côté et "30" de l'autre. | || 304

4. Clinical particulars
4.1 Indications thérapeutiques

ABILIFY est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte et l'adolescent âgé de 15 ans et plus.

ABILIFY est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. traitement des épisodes maniaques modérés à sévères du trouble bipolaire I et pour la prévention d'un nouvel épisode maniaque chez les adultes ayant présenté des épisodes maniaques prédominants et dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 5.1).

ABILIFY is indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères jusqu’à 12 semaines dans le trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée pour ABILIFY est de 10 ou 15 mg / jour avec une dose d'entretien de 15 mg / jour administrée une fois par jour sans égard aux repas. ABILIFY est efficace dans une plage de doses de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 15 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I: La dose initiale recommandée pour ABILIFY est de 15 mg administrée une fois par jour sans prendre en compte les repas en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention de la récurrence des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I: pour prévenir la récurrence des épisodes maniaques chez les patients traités par aripiprazole en monothérapie ou un traitement d'association, poursuivez le traitement à la même dose. Les ajustements de la posologie quotidienne, y compris la réduction de la posologie, doivent être envisagés en fonction de l'état clinique.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus: La dose recommandée pour ABILIFY est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans tenir compte des repas. Le traitement doit être instauré à 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable à 1 mg / ml) pendant 2 jours, puis titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Le cas échéant, les augmentations de dose suivantes doivent être administrées par incréments de 5 mg sans dépasser la dose quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace dans une plage de doses de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée.

ABILIFY n'est pas recommandé chez les patients atteints de schizophrénie âgés de moins de 15 ans en raison de: données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus: la dose recommandée pour ABILIFY est de 10 mg / jour administré selon un horaire quotidien unique, sans tenir compte des repas. Le traitement doit être instauré à 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable à 1 mg / ml) pendant 2 jours, puis titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. La durée du traitement doit correspondre au minimum nécessaire pour le contrôle des symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg est associée à une incidence nettement plus élevée d'effets indésirables significatifs, notamment d'événements liés à l'EPS, de somnolence, de fatigue et de gain de poids (voir rubrique 4.8). ). Les doses supérieures à 10 mg / jour ne doivent donc être utilisées que dans des cas exceptionnels et sous surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes ont un risque accru de présenter des effets indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent, ABILIFY n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée au trouble autistique: sur la sécurité et l'efficacité d'ABILIFY dans les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Tics associés au trouble de Tourette: sur la sécurité et l'efficacité d'ABILIFY chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 4 ans 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients. avec insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, la posologie doit être gérée avec prudence. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisance rénale.

Personnes âgées

L'innocuité et l'efficacité d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies. En raison de la plus grande sensibilité de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque les facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patientes par rapport aux hommes (voir rubrique 5.2).

Statut tabagique

Selon le voie métabolique de l'aripiprazole, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les fumeurs (voir rubrique 4.5).

Adaptation de la posologie due aux interactions

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, l'augmentation de la dose d'aripiprazole. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

ABILIFY est administré par voie orale. .

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche sur la langue, où il se disperse rapidement dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Il est difficile de retirer le comprimé orodispersible intact de la bouche. Le comprimé orodispersible étant fragile, vous devez le prendre immédiatement à l’ouverture du blister. Sinon, dispersez le comprimé dans de l'eau et buvez la suspension obtenue.

Les comprimés orodispersibles ou la solution buvable peuvent être utilisés au lieu des comprimés ABILIFY pour les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés ABILIFY (voir rubrique 5.2). || | 416

4.3 Contraindications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

During antipsychotic treatment, improvement in the patient's clinical condition may take several days to some weeks. Patients should be closely monitored throughout this period.

Suicidalité

La survenue de comportements suicidaires est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l'humeur. Dans certains cas, elle a été rapportée peu après l'initiation ou le changement de maladie. traitement antipsychotique, y compris le traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Un traitement antipsychotique doit être étroitement surveillé avec les patients à haut risque.

Troubles cardiovasculaires

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), maladie cérébrovasculaire, affections qui prédisposeraient les patients à une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou à une hypertension, notamment accélérée ou maligne. Des cas de thromboembolie veineuse (VTE) ont été rapportés avec des antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être mises en place.

Allongement de l'intervalle QT

In clinical trials of aripiprazole, the incidence of QT prolongation was comparable to placebo. Aripiprazole should be used with caution in patients with a family history of QT prolongation (see section 4.8).

Dyskinésie tardive

Lors des essais cliniques d’une durée inférieure ou égale à un an, il n’existait pas rapports de dyskinésie apparue sous traitement pendant le traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient sous aripiprazole, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent se détériorer dans le temps ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Des essais cliniques pédiatriques d’aathiprazole akathisia et de parkinsonisme ont été observés. En cas d'apparition de signes et de symptômes d'autres EPS chez un patient prenant de l'aripiprazole, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (NMS)

Le NMS est un symptôme potentiellement mortel complexe associé aux antipsychotiques. Au cours des essais cliniques, de rares cas de SMN ont été rapportés pendant le traitement par l'aripiprazole. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, une altération de l’état mental et des signes d’instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une créatine phosphokinase élevée, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Toutefois, des taux élevés de créatine phosphokinase et de rhabdomyolyse, pas nécessairement associés au SMN, ont également été rapportés. Si un patient présente des signes et des symptômes évocateurs de SMN ou s'il présente une forte fièvre inexpliquée sans autres manifestations cliniques de SMN, tous les antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés.

Seizure

In clinical trials, uncommon cases of seizure were reported during treatment with aripiprazole. Therefore, aripiprazole should be used with caution in patients who have a history of seizure disorder or have conditions associated with seizures (see section 4.8).

Elderly patients with dementia-related psychosis

Increased mortality

In three placebo-controlled trials (n = 938; mean age: 82.4 years; range: 56-99 years) of aripiprazole in elderly patients with psychosis associated with Alzheimer's disease, patients treated with aripiprazole were at increased risk of death compared to placebo. The rate of death in aripiprazole-treated patients was 3.5 % compared to 1.7 % in the placebo group. Although the causes of deaths were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g. heart failure, sudden death) or infectious (e.g. pneumonia) in nature (see section 4.8).

Cerebrovascular adverse reactions

In the same trials, cerebrovascular adverse reactions (e.g. stroke, transient ischaemic attack), including fatalities, were reported in patients (mean age: 84 years; range: 78-88 years). Overall, 1.3 % of aripiprazole-treated patients reported cerebrovascular adverse reactions compared with 0.6 % of placebo-treated patients in these trials. This difference was not statistically significant. However, in one of these trials, a fixed-dose trial, there was a significant dose response relationship for cerebrovascular adverse reactions in patients treated with aripiprazole (see section 4.8).

Aripiprazole is not indicated for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Hyperglycaemia and diabetes mellitus

Hyperglycaemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics, including aripiprazole. Risk factors that may predispose patients to severe complications include obesity and family history of diabetes. In clinical trials with aripiprazole, there were no significant differences in the incidence rates of hyperglycaemia-related adverse reactions (including diabetes) or in abnormal glycaemia laboratory values compared to placebo. Precise risk estimates for hyperglycaemia-related adverse reactions in patients treated with aripiprazole and with other atypical antipsychotics are not available to allow direct comparisons. Patients treated with any antipsychotics, including aripiprazole, should be observed for signs and symptoms of hyperglycaemia (such as polydipsia, polyuria, polyphagia and weakness) and patients with diabetes mellitus or with risk factors for diabetes mellitus should be monitored regularly for worsening of glucose control (see section 4.8).

Hypersensitivity

Hypersensitivity reactions, characterised by allergic symptoms, may occur with aripiprazole (see section 4.8).

Weight gain

Weight gain is commonly seen in schizophrenic and bipolar mania patients due to co-morbidities, use of antipsychotics known to cause weight gain, poorly managed life-style, and might lead to severe complications. Weight gain has been reported post-marketing among patients prescribed aripiprazole. When seen, it is usually in those with significant risk factors such as history of diabetes, thyroid disorder or pituitary adenoma. In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain in adults (see section 5.1). In clinical trials of adolescent patients with bipolar mania, aripiprazole has been shown to be associated with weight gain after 4 weeks of treatment. Weight gain should be monitored in adolescent patients with bipolar mania. If weight gain is clinically significant, dose reduction should be considered (see section 4.8).

Dysphagia

Oesophageal dysmotility and aspiration have been associated with the use of antipsychotics, including aripiprazole. Aripiprazole should be used cautiously in patients at risk for aspiration pneumonia.

Pathological gambling and other impulse control disorders

Patients can experience increased urges, particularly for gambling, and the inability to control these urges while taking aripiprazole. Other urges, reported, include: increased sexual urges, compulsive shopping, binge or compulsive eating, and other impulsive and compulsive behaviours. It is important for prescribers to ask patients or their caregivers specifically about the development of new or increased gambling urges, sexual urges, compulsive shopping, binge or compulsive eating, or other urges while being treated with aripiprazole. It should be noted that impulse-control symptoms can be associated with the underlying disorder; however, in some cases, urges were reported to have stopped when the dose was reduced or the medication was discontinued. Impulse control disorders may result in harm to the patient and others if not recognised. Consider dose reduction or stopping the medication if a patient develops such urges while taking aripiprazole (see section 4.8).

Phénylcétonuriques

ABILIFY les comprimés orodispersibles contiennent de l'aspartame, une source de phénylalanine pouvant être nocive pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Lactose

ABILIFY contient des comprimés anodispersibles. lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients atteints de comorbidité TDAH || 530

Despite the high comorbidity frequency of Bipolar I Disorder and ADHD, very limited safety data are available on concomitant use of aripiprazole and stimulants; therefore, extreme caution should be taken when these medicinal products are co-administered.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de ses | α1 - antagonisme des récepteurs adrénergiques, l'aripiprazole est susceptible de renforcer l'effet de certains médicaments antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le SNC, il convient de faire preuve de prudence. est administré en association avec de l'alcool ou d'autres médicaments du système nerveux central dont les effets indésirables se chevauchent, tels que la sédation (voir rubrique 4.8).

Si l'aripiprazole est administré en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique, il faut faire preuve de prudence être utilisé.

Potentiel d’affecter l’aripiprazole par un autre médicament

Antagoniste de l’acide gastrique, le H 2 famotidine, antagoniste. réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas jugé cliniquement pertinent. L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Ainsi, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Inhibiteurs de la quinidine et d'autres inhibiteurs du CYP2D6

Lors d'un essai clinique chez des sujets en bonne santé, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, tandis que C max était inchangé. Les AUC et C max du déhydro-aripiprazole, son métabolite actif, ont diminué de 32% et 47%, respectivement. La dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, devraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique Chez des sujets sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l'ASC et le C max by 63 % and 37 %, respectively. The AUC and C max du déhydro-aripiprazole ont augmenté de 77% et 43%, respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole par rapport à celle des métaboliseurs extensifs du CYP2D6. Lors de l’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 avec de l’aripiprazole, les avantages potentiels devraient l'emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d'administration concomitante de kétoconazole et d'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de protéase du VIH, devraient avoir des effets similaires; par conséquent, des réductions de dose similaires doivent être appliquées (voir rubrique 4.2). À la cessation de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la posologie de l'aripiprazole doit être augmentée jusqu'au niveau précédant l'instauration du traitement concomitant. Lorsque de faibles inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple, de l'escitalopram) sont utilisés en même temps que l'aripiprazole, on peut s'attendre à de modestes augmentations des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 || Après l'administration concomitante de carbamazépine, d'un puissant inducteur du CYP3A4 et d'aripiprazole par voie orale chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, la moyenne géométrique de C

Following concomitant administration of carbamazepine, a strong inducer of CYP3A4, and oral aripiprazole to patients with schizophrenia or schizoaffective disorder, the geometric means of C max et l'AS de l'aripiprazole étaient de 68%. et inférieur de 73%, respectivement, par rapport à l’administration d’aripiprazole (30 mg) seul. De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de C max et de l'ASC après l'administration concomitante de carbamazépine étaient respectivement de 69% et 71% inférieures à celles qui suivaient le traitement par l'aripiprazole seul. . La dose d'aripiprazole doit être doublée en cas d'administration concomitante d'arripiprazole avec la carbamazépine. L'administration concomitante d'aripiprazole et d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l'efavirenz, la névirapine et le millepertuis) devrait avoir des effets similaires et des augmentations de dose similaires devraient donc être appliquées. Lors de l'arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4, la posologie de l'aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium

L'administration concomitante de valproate ou de lithium avec de l'aripiprazole n'a provoqué aucun changement cliniquement significatif des concentrations d'aripiprazole. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'a été nécessaire avec l'administration de valproate ou de lithium avec de l'aripiprazole. .

Effets potentiels de l’aripiprazole sur d’autres médicaments

Lors des études cliniques, des doses de 10 à 30 mg / jour d’aripiprazole n’ont pas eu d’effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (dextrométhorphane). En outre, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de risque d'altération du métabolisme induit par le CYP1A2 in vitro. Ainsi, il est peu probable que l'aripiprazole provoque des interactions médicamenteuses cliniquement importantes médiées par ces enzymes.

L'administration concomitante d'aripiprazole avec du valproate, du lithium ou de la lamotrigine n'a entraîné aucune modification cliniquement importante des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine. .

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome de sérotonine ont été rapportés chez des patients prenant de l'aripiprazole. Des signes et des symptômes éventuels de cette affection peuvent survenir notamment en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques. , tels que SSRI / SNRI, ou avec des médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

There are no adequate and well-controlled trials of aripiprazole in pregnant women. Congenital anomalies have been reported; however, causal relationship with aripiprazole could not be established. Animal studies could not exclude potential developmental toxicity (see section 5.3). Patients must be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with aripiprazole. Due to insufficient safety information in humans and concerns raised by animal reproductive studies, this medicinal product should not be used in pregnancy unless the expected benefit clearly justifies the potential risk to the foetus.

Nouveau-né exposé aux antipsychotiques ( arripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent de provoquer des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubrique 4.8).

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou de cesser le traitement par l'aripiprazole en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité || | 622

Aripiprazole did not impair fertility based on data from reproductive toxicity studies.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'arripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude conduire et utiliser des machines en raison d'effets visuels potentiels sur le système nerveux, tels que la sédation, la somnolence, la syncope, une vision floue, une diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Sommaire du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais contrôlés par placebo étaient l'acathisie et la nausée survenant chez plus de 3% des patients traités par l'aripiprazole par voie orale.

effets indésirables

L'incidence des réactions indésirables au médicament associées à l'aripipide Les traitements au razole sont présentés dans le tableau ci-dessous. Le tableau est basé sur les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et / ou après la commercialisation du produit.

Tous les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1>

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut être déterminée car ils sont issus de déclarations spontanées. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est qualifiée de "non connue".

Commun

Peu commun

Inconnu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (par exemple, réaction anaphylactique, angio-œdème, y compris gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire)

Troubles endocriniens | || 701

Hyperprolactinaemia

Coma hyperosmolaire diabétique

Acidocétose diabétique

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Diabetes mellitus

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Anorexie

Perte de poids

Prise de poids

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression,

Hypersexualité

Tentative de suicide, idéation suicidaire et suicide complet (voir rubrique 4.4)

Jeu pathologique

Troubles du contrôle des impulsions

Frénésie alimentaire

Achats compulsifs

Poriomania

Agression

Agitation

Nervousness

Troubles du système nerveux

Akathisia

Trouble extrapyramidal

Tremblement

Mal de tête

Sedation

Somnolence

Vertiges

Dyskinésie tardive

Dystonie || 797

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

Grand mal convulsion

Syndrome de sérotonine

Troubles de la parole

Troubles de la vue

Vision floue

Diplopia

Troubles cardiaques

Tachycardie

Mort subite inexpliquée

Torsades de pointes

Allongement de l'intervalle QT | || 836

Ventricular arrhythmias

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Hypertension

Syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hiccups || | 871

Aspiration pneumonia

Laryngospasme

Spasme oropharyngé

Troubles gastro-intestinaux

Inconvénients tipation

Dyspepsie

Nausées

Hypersécrétion salivaire

Vomissements

Pancréatite

Dysphagie

Diarrhée

Inconfort abdominal

Inconfort gastrique

Troubles hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

Hepatitis

Jaunisse

Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT)

Augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) || 928

Increased Gamma Glutamyl Transferase (GGT)

Augmentation de la phosphatase alcaline

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Eruption cutanée

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Hyperhidrose

Affections du système locomoteur et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Myalgie || 964

Stiffness

Rénal et troubles urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Grossesse, affections périnatales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6) | || 994

Reproductive system and breast disorders

Priap ism

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Trouble de la régulation de la température (p. ex. hypothermie, pyrexie)

Douleur thoracique || 1020

Peripheral oedema

Investigations

Augmentation de la glycémie

Augmentation de l'hémoglobine glyquée

Fluctuation de la glycémie

Augmentation de la créatine phosphokinase

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux ( EPS)

Schizophrénie: Dans le cadre d'un essai contrôlé à long terme de 52 semaines, les patients traités par l'aripiprazole présentaient une incidence globale (25,8%) des EPS, notamment la maladie de Parkinson, l'acathisie et la dystonie. et dyskinésie par rapport à ceux traités par l'halopéridol (57,3%). Dans une étude à long terme contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 19% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par un placebo. Dans un autre essai contrôlé à long terme d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 14,8% pour les patients traités à l'aripiprazole et de 15,1% pour les patients traités à l'olanzapine.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire de type I Dans un essai contrôlé de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 23,5% chez les patients traités à l'aripiprazole et de 53,3% chez les patients traités à l'halopéridol. Dans un autre essai clinique de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 26,6% chez les patients traités à l'aripiprazole et de 17,6% chez les patients traités au lithium. Au cours de la phase d'entretien à long terme d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 18,2% pour les patients traités à l'aripiprazole et de 15,7% pour les patients traités par placebo.

Akathisia

Dans les essais contrôlés par placebo, l'incidence de l'acathisie chez les patients bipolaires était de 12,1% avec l'aripiprazole et de 3,2% avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence de l’akathisie était de 6,2% avec l’aripiprazole et de 3,0% avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasmes des muscles du cou, allant parfois jusqu'à serrer la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité, avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes.

Prolactine

Lors des essais cliniques pour les indications approuvées et après commercialisation, l’augmentation et la diminution de la aripiprazole (section 5.1).

Paramètres de laboratoire

Les comparaisons entre l'aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire et des paramètres lipidiques de routine ( voir rubrique 5.1) n'a révélé aucune différence importante sur le plan médical. Des élévations de CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Lors d'un essai clinique à court terme contrôlé par placebo mené auprès de 302 adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie, la fréquence et le type des effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez l'adulte, sauf en ce qui concerne Les réactions suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents traités à l'aripiprazole que chez les adultes traités à l'aripiprazole (et plus fréquemment que le placebo):

Des somnolences / sédations et des troubles extrapyramidaux ont été rapportés très fréquemment (≥ 1/10), et bouche sèche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100, <1>

Le profil de sécurité d'un traitement de longue durée, à double insu et contrôlé par placebo L'essai était également similaire, à l'exception des réactions suivantes rapportées plus fréquemment que chez les enfants sous placebo: perte de poids, augmentation de l'insuline dans le sang, arythmie et leucopénie étaient fréquemment rapportés (≥ 1/100, & lt; 1/10).

Dans la population regroupée de schizophrénie adolescente (13-17 ans) avec une exposition allant jusqu'à 2 ans, l'incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng>

Lors de deux essais à long terme portant sur la schizophrénie chez les adolescents (13-17 ans) et les patients bipolaires traités par aripiprazole, l'incidence de faibles niveaux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng)>

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus

la fréquence et le type d'effets indésirables chez les adolescents atteints du trouble bipolaire de type I étaient similaires à ceux des adultes, à l'exception des réactions suivantes: très souvent (≥ 1/10) somnolence (23,0%), trouble extrapyramidal (18,4%), acathisie (16,0%) et fatigue (11,8%); et généralement (≥ 1/100, <1>

Les effets indésirables suivants ont eu une réponse possible à la dose relation; trouble extrapyramidal (les incidences étaient de 10 mg, 9,1%, 30 mg, 28,8%, un placebo, 1,7%); et acathisie (l'incidence était de 10 mg, 12,1%, 30 mg, 20,3%, le placebo, 1,7%).

Les variations moyennes du poids vif chez les adolescents présentant un trouble bipolaire de type I à 12 semaines et à 30 semaines étaient de 2,4 kg et 5,8 kg, et respectivement 0,2 kg et 2,3 kg pour le placebo.

Dans la population pédiatrique, la somnolence et la fatigue ont été observées plus fréquemment chez les patients présentant un trouble bipolaire par rapport aux patients souffrant de schizophrénie.

Dans la population bipolaire pédiatrique (10-17 ans) avec une exposition jusqu’à 30 semaines, l’incidence des faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng>

Le jeu pathologique et d’autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’hypersexualité, les achats compulsifs et l’alimentation excessive ou compulsive peuvent survenir chez les patients traités par aripiprazole (voir 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Système de cartes jaunes, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Au cours des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation, une surdose aiguë accidentelle ou intentionnelle d'aripiprazole a été identifiée chez des patients adultes recevant des doses estimées pouvant aller jusqu'à 1 260 mg sans entraîner de décès. . Les signes et symptômes potentiellement importants sur le plan médical observés comprenaient la léthargie, une augmentation de la pression artérielle, la somnolence, la tachycardie, les nausées, les vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentel d’aripiprazole seul (jusqu’à 195 mg) chez les enfants ont été reçus sans être mortels. Les signes et symptômes potentiellement graves sur le plan médical signalés comprenaient la somnolence, une perte de conscience transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage doit être axée sur un traitement de soutien, le maintien de voies respiratoires adéquates, oxygénation et ventilation, et gestion des symptômes. La possibilité d’implication multiple de médicaments doit être envisagée. Par conséquent, la surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue afin de détecter d'éventuelles arythmies. En cas de surdosage confirmé ou présumé d’aripiprazole, une surveillance médicale étroite ainsi que la surveillance doivent être maintenues jusqu’à ce que le patient récupère.

Charbon activé (50 g), administré une heure après l’aripiprazole, diminution de l’aripiprazole Cmax d'environ 41% et l'ASC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon peut être efficace dans le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu'il existe En l'absence d'information sur l'effet de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, l'hémodialyse ne sera probablement pas utile dans la gestion des surdoses car l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12

Mécanisme d'action

Il a On a proposé que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et le trouble bipolaire de type I soit médiée par une combinaison d'agonisme partiel au niveau de la dopamine D 2 et de sérotonine 5-HT 1A récepteurs et antagonisme de la sérotonine 5-HT 2A récepteurs. L'aripiprazole a présenté des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole présentait une forte affinité de liaison in vitro pour la dopamine D 2 et D 3 | || 1182 , serotonin 5-HT 1A et 5-HT 2A récepteurs et affinité modérée pour dopamine D 4, sérotonine 5-HT 2C et 5-HT 7 | || 1192 , alpha-1 adrenergic and histamine H 1. L'aripiprazole présentait également une affinité de liaison modérée pour le site de recapture de la sérotonine et aucune affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques. L’interaction avec des récepteurs autres que les sous-types de dopamine et de sérotonine peut expliquer certains des autres effets cliniques de l’aripiprazole.

Des doses d’aripiprazole variant de 0,5 à 30 mg, administrées une fois par jour à des sujets en bonne santé pendant 2 semaines, ont entraîné une réduction de la liaison de 11 C-raclopride, un D 2 / D 3 ligand récepteur, au caudat et au putamen détectés par tomographie à émission de positrons.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes

Schizophrénie | || 1218

In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic adult patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.

Aripiprazole is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in adult patients who have shown an initial treatment response. In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77 % and haloperidol 73 %). The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43 %) than for haloperidol (30 %). Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.

In a 26-week, placebo-controlled trial in adult stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34 % in aripiprazole group and 57 % in placebo.

Weight gain

In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain. In a 26-week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 adult patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7 % weight gain over baseline (i.e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (n = 18, or 13 % of evaluable patients), compared to olanzapine (n = 45, or 33 % of evaluable patients).

Lipid parameters

In a pooled analysis on lipid parameters from placebo controlled clinical trials in adults, aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant alterations in levels of total cholesterol, triglycerides, HDL and LDL.

Prolactin

Prolactin levels were evaluated in all trials of all doses of aripiprazole (n = 28,242). The incidence of hyperprolactinaemia or increased serum prolactin in patients treated with aripiprazole (0.3 %) was similar to that of placebo (0.2 %). For patients receiving aripiprazole, the median time to onset was 42 days and median duration was 34 days.

The incidence of hypoprolactinaemia or decreased serum prolactin in patients treated with aripiprazole was 0.4 %, compared with 0.02 % for patients treated with placebo. For patients receiving aripiprazole, the median time to onset was 30 days and median duration was 194 days.

Manic episodes in Bipolar I Disorder

In two 3-week, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy trials involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo in reduction of manic symptoms over 3 weeks. These trials included patients with or without psychotic features and with or without a rapid-cycling course.

In one 3-week, fixed-dose, placebo-controlled monotherapy trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole failed to demonstrate superior efficacy to placebo.

In two 12-week, placebo- and active-controlled monotherapy trials in patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo at week 3 and a maintenance of effect comparable to lithium or haloperidol at week 12. Aripiprazole also demonstrated a comparable proportion of patients in symptomatic remission from mania as lithium or haloperidol at week 12.

In a 6-week, placebo-controlled trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, who were partially non-responsive to lithium or valproate monotherapy for 2 weeks at therapeutic serum levels, the addition of aripiprazole as adjunctive therapy resulted in superior efficacy in reduction of manic symptoms than lithium or valproate monotherapy.

In a 26-week, placebo-controlled trial, followed by a 74-week extension, in manic patients who achieved remission on aripiprazole during a stabilization phase prior to randomisation, aripiprazole demonstrated superiority over placebo in preventing bipolar recurrence, primarily in preventing recurrence into mania but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression.

In a 52-week, placebo-controlled trial, in patients with a current manic or mixed episode of Bipolar I Disorder who achieved sustained remission (Y-MRS and MADRS total scores ≤ 12) on aripiprazole (10 mg/day to 30 mg/day) adjunctive to lithium or valproate for 12 consecutive weeks, adjunctive aripiprazole demonstrated superiority over placebo with a 46 % decreased risk (hazard ratio of 0.54) in preventing bipolar recurrence and a 65 % decreased risk (hazard ratio of 0.35) in preventing recurrence into mania over adjunctive placebo but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression. Adjunctive aripiprazole demonstrated superiority over placebo on the secondary outcome measure, CGI-BP Severity of Illness score (mania). In this trial, patients were assigned by investigators with either open-label lithium or valproate monotherapy to determine partial non-response. Patients were stabilised for at least 12 consecutive weeks with the combination of aripiprazole and the same mood stabilizer. Stabilized patients were then randomised to continue the same mood stabilizer with double-blind aripiprazole or placebo. Four mood stabilizer subgroups were assessed in the randomised phase: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. The Kaplan-Meier rates for recurrence to any mood episode for the adjunctive treatment arm were 16 % in aripiprazole + lithium and 18 % in aripiprazole + valproate compared to 45 % in placebo + lithium and 19 % in placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents

Dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo d'une durée de 6 semaines portant sur 302 patients adolescents schizophrènes (13-17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs , l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significativement plus importante des symptômes psychotiques par rapport au placebo. Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74% de la population totale recrutée, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension ouvert de 26 semaines.

Dans une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 60 à 89 semaines chez des sujets adolescents (n = 146; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, une différence statistiquement significative a été observée dans le taux de rechute des symptômes psychotiques. entre les groupes aripiprazole (19,39%) et placebo (37,50%). L'estimation ponctuelle du ratio de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95%, 0,242-0,879) pour l'ensemble de la population. Dans les analyses de sous-groupes, l'estimation ponctuelle de la FC était de 0,495 pour les sujets âgés de 13 à 14 ans, par rapport à 0,454 pour les sujets âgés de 15 à 17 ans. Cependant, l'estimation de la FC pour le groupe le plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance de ce groupe. une estimation (allant de 0,151 à 1,628) n'a pas permis de tirer des conclusions sur la présence d'un effet de traitement. En revanche, l'intervalle de confiance à 95% de la FC dans le sous-groupe de patients plus âgés (aripiprazole, n = 69; placebo, n = 36) était compris entre 0,242 et 0,879; par conséquent, un effet thérapeutique pouvait être conclu chez les patients plus âgés.

Manic episodes in Bipolar I Disorder in children and adolescents

L'aripiprazole a été étudié dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo d'une durée de 30 semaines portant sur 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV pour le traitement bipolaire. I Trouble avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et ayant un score Y-MRS ≥ 20 au départ. Parmi les patients inclus dans la première analyse d'efficacité, 139 patients présentaient actuellement un diagnostic concomitant de TDAH.

L'aripiprazole s'est avéré supérieur au placebo en ce qui concerne le changement par rapport aux valeurs initiales à la semaine 4 et à la semaine 12 selon la méthode Y-MRS. score total. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients avec une comorbidité associée du TDAH par rapport au groupe sans TDAH, où il n'y avait pas de différence par rapport au placebo. La prévention des récidives n'a pas été établie.

Les effets indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquents chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les céphalées (23,2%) et les nausées (14,1 %). Le gain de poids moyen au cours des 30 semaines de traitement était de 2,9 kg contre 0,98 kg chez les patients traités par placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les enfants (voir rubrique 4.2)

Aripiprazole was studied in patients aged 6 to 17 years in two 8-week, placebo-controlled trials [one flexible-dose (2-15 mg/day) and one fixed-dose (5, 10, or 15 mg/day)] and in one 52-week open-label trial. Dosing in these trials was initiated at 2 mg/day, increased to 5 mg/day after one week, and increased by 5 mg/day in weekly increments to the target dose. Over 75 % of patients were less than 13 years of age. Aripiprazole demonstrated statistically superior efficacy compared to placebo on the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale. However, the clinical relevance of this finding has not been established. The safety profile included weight gain and changes in prolactin levels. The duration of the long-term safety study was limited to 52 weeks. In the pooled trials, the incidence of low serum prolactin levels in females (< 3 ng/ml) and males (< 2 ng/ml) in aripiprazole-treated patients was 27/46 (58.7 %) and 258/298 (86.6 %), respectively. In the placebo-controlled trials, the mean weight gain was 0.4 kg for placebo and 1.6 kg for aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié dans le cadre d'un essai de maintien à long terme contrôlé par placebo. Après une stabilisation sous aripiprazole (2 à 15 mg / jour) pendant 13 à 26 semaines, les patients avec une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou remplacés par un placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute de Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35% pour l'aripiprazole et de 52% pour le placebo; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole / placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). Le gain de poids moyen par rapport à la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg et une augmentation supplémentaire de 2,2 kg sous Aripiprazole a été observée, comparativement à 0,6 kg sous placebo au cours de la deuxième phase (16 semaines) de l'essai . Les symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés au cours de la phase de stabilisation chez 17% des patients, les tremblements représentant 6,5%.

Tics associés au trouble de Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints du trouble de Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) chez une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 8 semaines, utilisant un groupe de traitement basé sur le poids et à dose fixe pour une plage de doses allant de 5 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le score Tic total de l'échelle de gravité du tic de Yale (TTS-YGTSS) au départ. L’aripiprazole a montré une amélioration de la variation du TTS-YGTSS du début à la semaine 8 de 13,35 semaines pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à dose élevée (10 mg ou 20 mg) par rapport à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L'efficacité de l'aripiprazole chez les sujets pédiatriques atteints du syndrome de Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée sur une plage de doses variables de 2 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg, dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 10 semaines, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS au départ. Le groupe traité avec l'aripiprazole a montré une amélioration de 14,97% du changement du TTS-YGTSS entre le début de l'étude et la semaine 10, par rapport à une amélioration de 9,62% dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique de l'efficacité les résultats n'ont pas été établis, compte tenu de l'ampleur de l'effet du traitement par rapport au grand effet placebo et des effets peu clairs concernant le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et l'innocuité de l'aripiprazole dans ce trouble fluctuant.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation en pédiatrie).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing. Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism. The absolute oral bioavailability of the tablet formulation is 87 %. There is no effect of a high fat meal on the pharmacokinetics of aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans le corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l / kg, indiquant distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déshydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine.

Biotransformation

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois biotransformations. voies: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. Sur la base d'études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole et la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la substance médicamenteuse prédominante dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole, son métabolite actif, représente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Les demi-vies d'élimination moyennes de l'aripiprazole sont d'environ 75 heures. métaboliseurs intensifs du CYP2D6 et environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, essentiellement hépatique.

Après une seule dose orale de [ 14 C], l’aripiprazole marqué, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les fèces. | Moins de 1% de l’aripiprazole sous forme inchangée a été excrété dans l’urine et environ 18% a été retrouvé sous forme inchangée dans les fèces.

Population pédiatrique

Pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques 10 à 17 ans étaient similaires à ceux des adultes après correction des différences de poids corporel.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

Il y a aucune différence dans la pharmacocinétique de l'aripiprazole entre les sujets âgés sains et les adultes plus jeunes, ni d'effet détectable de l'âge dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

Il n'y a pas de différence de pharmacocinétique de l'aripiprazole chez les hommes et les femmes en bonne santé ni d'effet détectable du sexe dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Smoking

L’évaluation pharmacocinétique de la population n’a révélé aucun effet cliniquement significatif du tabagisme sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Race

L’évaluation pharmacocinétique de la population n’a montré aucun signe de Différences liées à la race sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont révélées similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux jeunes en bonne santé. Sujets

Insuffisance hépatique

Une étude à dose unique chez des sujets présentant une cirrhose du foie à divers degrés (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas révélé d'effet significatif du insuffisance hépatique sur le pharmacokineti cs de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole, mais l'étude ne comprenait que 3 patients atteints de cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, potentiel carcinogène, toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés uniquement à des doses ou à des expositions. suffisamment au-delà de la dose ou de l'exposition maximale chez l'homme, ce qui indique que ces effets étaient limités ou sans incidence sur l'utilisation clinique. Toxicité corticosurrénalienne liée à la dose (accumulation de pigment lipofuscine et / ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines à raison de 20 à 60 mg / kg / jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes / carcinomes corticosurrénaliens combinés chez les rats femelles à 60 mg / kg / jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose humaine maximale recommandée). L'exposition non tumorigène la plus élevée chez les rats femelles était 7 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

La cholélithiase a également été mise en évidence par suite de la précipitation de conjugués sulfates des métabolites hydroxyles de l'aripiprazole dans la bile des singes Posologie orale à raison de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose clinique maximale recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, en mg / m 2). Cependant, les concentrations de conjugués sulfatés d'hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, soit 30 mg par jour, ne représentaient pas plus de 6% des concentrations de bile retrouvées chez le singe lors de l'étude de 39 semaines et étaient bien inférieures ( 6%) leurs limites de in vitro solubilité.

Lors d'études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l'aripiprazole était comparable à celui de celle observée chez les animaux adultes et il n'y avait aucun signe de neurotoxicité ou d'effets indésirables sur le développement.

D'après les résultats de toute une gamme d'essais de génotoxicité standard, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité sur la reproduction. Des effets toxiques sur le développement, notamment une ossification fœtale différée liée à la dose et des effets tératogènes possibles, ont été observés chez le rat à des doses entraînant une exposition subthérapeutique (sur la base de l'ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle est survenue à des doses similaires à celles provoquant une toxicité sur le développement.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cœur du comprimé

Silicate de calcium

Croscarmellose sodique

Crospovidone || | 1414

Silicon dioxide

Xylitol

Cellulose microcristalline

Aspartame (E 951) || 1422

Acesulfame potassium

Vanilla flavour (including vanillin, ethyl vanillin and lactose)

Acide tartrique

Stéarate de magnésium

Enveloppes pour comprimés

ABILIFY 10 mg comprimés orodispersibles

Oxyde de fer rouge (E 172)

ABILIFY 15 mg, comprimés orodispersibles

Oxyde de fer jaune (E 172)

ABILIFY 30 mg comprimés orodispersibles

Oxyde de fer rouge (E 172)

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans son emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Blisters mono-doses en aluminium perforés dans des cartons de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas contenir être commercialisé.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7 . Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Pays-Bas

8 . Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

ABILIFY 10 mg, comprimés orodispersibles

EU / 1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 comprimés orodispersibles)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 orodispersible tablets)

EU / 1/04/276/026 (10 mg, 49 comprimés orodispersibles)

ABILIFY 15 mg, comprimés orodispersibles

EU / 1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 comprimés orodispersibles)

EU / 1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 comprimés orodispersibles)

EU / 1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 comprimés orodispersibles)

ABILIFY 30 mg, comprimés orodispersibles || | 1510

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 orodispersible tablets)

EU / 1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 comprimés orodispersibles)

EU / 1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 comprimés orodispersibles)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 04 juin 2004

Date du dernier renouvellement: 04 juin 2009

10. Date de révision du texte

08/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. .