Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Colchicine en comprimés de 500 microgrammes

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 500 microgrammes de colchicine.

Excipient à effet notoire:

Un comprimé contient 59 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4). .

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé.

Comprimé plat, blanc à blanc cassé, rond, de 6 mm de diamètre, à bords biseautés, portant en creux l'inscription «0.5» d'un côté.

4. Clinical particulars
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

• Traitement de la goutte aiguë

• Prophylaxie de l’attaque de la goutte pendant l’instauration du traitement par allopurinol et médicaments uricosuriques

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Traitement de la crise de goutte aiguë:

1 mg (2 comprimés) au début suivi de 500 microgrammes (1 comprimé) après 1 heure.

Aucun autre comprimé ne doit être pris pendant 12 heures.

Après 12 heures, le traitement peut être repris si nécessaire avec une dose maximale de 500 microgrammes (1 comprimé) toutes les 8 heures jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.

Le traitement doit cesser lorsque les symptômes se manifestent. sont soulagés ou lorsqu'un total de 6 mg (12 comprimés) a été pris. Un traitement ne doit pas contenir plus de 6 mg (12 comprimés).

Après la fin du traitement, aucun autre traitement ne doit être commencé avant au moins 3 jours (72 heures).

Prophylaxie de la crise de goutte au début du traitement par allopurinol et médicaments uricosuriques:

500 microgrammes deux fois par jour.

La durée du traitement doit être déterminée en fonction de facteurs tels que la fréquence des poussées, la durée de la goutte et la présence et la taille des tophi ont été évaluées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

À utiliser avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère déficience. Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée, réduire la dose ou augmenter l'intervalle entre les doses. Les effets indésirables de la colchicine doivent être étroitement surveillés chez ces patients (voir également rubrique 5.2).

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3.

Patients présentant une insuffisance hépatique

À utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère / modérée. Les effets indésirables de la colchicine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3.

Personnes âgées

à utiliser avec prudence. || || 334

Method of Administration

Pour administration orale

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau

4.3 Contre-indications

• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1

• Patients souffrant de dyscrasies sanguines

• Grossesse

• Allaitement

• Femmes en âge de procréer, à moins d’utiliser des méthodes de contraception efficaces

• Patients présentant une insuffisance rénale grave

• Patients présentant une insuffisance hépatique grave

• La colchicine ne doit pas être utilisée chez les patients sous hémodialyse, car elle ne peut être éliminée ni par dialyse ni par transfusion d'échange.

• La colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et prenant un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) ou un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi || | 363

Colchicine is potentially toxic so it is important not to exceed the dose prescribed by a physician with the necessary knowledge and experience.

La colchicine a une fenêtre thérapeutique étroite. L'administration doit être interrompue en cas de symptômes toxiques tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

La colchicine peut provoquer une grave dépression de la moelle osseuse (agranulocytose, anémie aplastique, thrombocytopénie). La numération sanguine peut être modifiée de manière graduelle ou très soudaine. L'anémie aplasique en particulier a un taux de mortalité élevé. Des contrôles périodiques de la prise de sang sont indispensables.

Si les patients développent des signes ou symptômes pouvant indiquer une dyscrasie des cellules sanguines, tels que fièvre, stomatite, mal de gorge, saignements prolongés, hématomes ou problèmes de peau, traitement par la colchicine doit être immédiatement interrompu et une investigation hématologique complète doit être menée immédiatement.

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas de:

• insuffisance hépatique ou rénale

• cardiovasculaire maladie

• troubles gastro-intestinaux

• patients âgés ou affaiblis

• patients présentant une anomalie de la numération sanguine

|| | 379

Patients with liver or renal impairment should be carefully monitored for adverse effects of colchicine (see section 5.2).

La co-administration avec les inhibiteurs de la P-gp et / ou les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmenter l'exposition à la colchicine, ce qui peut entraîner une toxicité induite par la colchicine, pouvant être fatale. Si un traitement par un inhibiteur de la P-gp ou un inhibiteur du CYP3A4 modéré ou puissant est requis chez les patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, une réduction de la posologie de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée (voir rubrique 4.5).

This medicinal product contains lactose monohydrate. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Colchicine est un substrat à la fois du CYP3A4 et de la protéine de transport P-gp. En présence d'inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp, les concentrations de colchicine dans le sang augmentent. Des cas de toxicité, y compris mortels, ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp tels que les macrolides (clarithromycine et érythromycine), la ciclosporine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, les bloqueurs des canaux calciques (verapamil et dorthiazem) (voir rubrique 4.4).

Il a été signalé que l'administration concomitante d'azithromycine et de substrats de la P-gp, tels que la colchicine, entraînait une augmentation des taux sériques de substrat de la P-gp. Par conséquent, en cas d'administration concomitante de colchicine et d'azithromycine, il faut envisager la possibilité d'une augmentation des concentrations sériques de colchicine.

La colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et prenant un inhibiteur de la P-gp (par exemple, la cyclosporine, vérapamil ou quinidine) ou un puissant inhibiteur du CYP3A4 (par exemple, le ritonavir, l’atazanavir, l’indinavir, la clarithromycine, la télithromycine, l’itraconazole ou le kétaconazole) (voir rubrique 4.3).

Une réduction de la posologie de la colchicine ou une interruption du traitement à la colchicine est recommandée chez les patients présentant une fonction rénale ou hépatique normale, si un traitement par un inhibiteur de la P-gp ou un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 est nécessaire (voir rubrique 4.4). Une réduction de 4 fois la dose de colchicine est recommandée en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp et / ou d'un puissant inhibiteur du CYP3A4. Une réduction de 2 fois la posologie de la colchicine est recommandée en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4

L'ampleur des interactions avec les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 ainsi qu'avec les inhibiteurs de la P-gp in vivo études sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Dose unique de 0,6 mg de colchicine sans ou avec:

Nombre de sujets || | 415

% change in colchicine pharmacokinetic parameters

Indications de réduction de la dose:

C max

AUC ot

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Clarithromycine 250 mg deux fois par jour pendant 7 jours

Kétoconazole 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours

Ritonavir 100 mg twice daily for 5 days

 
 

N = 23

 

N = 24

 

N = 18

 
 

297

 

190

 

267

 
 

339

| || 485

287

 

345

4 fois

Reg. Goutte aiguë imen doit être répété au plus tôt 3 jours.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Verapamil ER 240 mg une fois par jour pendant 5 jours

Diltiazem ER 240 mg une fois par jour 7 jours

Jus de pamplemousse 240 ml deux fois par jour pendant 4 jours

 
 

N = 24

| || 517

N=20

 

N = 21

 
 

130 || | 529

 

129

 

93

 
 

188

 

177

 

95

2 fois

Régime de goutte aigu ne doit pas être répété plus tôt que 3 jours plus tôt.

Inhibiteurs puissants de la P-gp

Cyclosporine à 100 mg en dose unique

 

N = 23

 

324

 

317

4 fois

Schéma de la goutte aiguë ne doit pas être répété plus tôt que 3 jours plus tôt.

Compte tenu de la nature des effets indésirables, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de médicaments pouvant affecter la numération sanguine ou avoir un effet négatif sur la fonction hépatique et / ou rénale .

De plus, s Des substances telles que la cimétidine et le tolbutamide réduisent le métabolisme de la colchicine et augmentent donc les taux plasmatiques de colchicine.

Le jus de pamplemousse peut augmenter les taux plasmatiques de colchicine. Le jus de pamplemousse ne doit donc pas être pris avec de la colchicine.

Une malabsorption réversible de la cyanocobalamine (vitamine B12) peut être induite par une altération de la fonction de la muqueuse intestinale.

Le risque de myopathie et de la rhabdomyolyse est augmentée par une association de colchicine avec des statines, des fibrates, de la ciclosporine ou de la digoxine.

4.6 Fertility, pregnancy and lactation
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Fertilité

Administration de colchicine chez des animaux réductions significatives de la fertilité.

Grossesse

La colchicine est génotoxique in vitro et in vivo et tératogène chez l'animal (voir rubrique 5.3). La colchicine est donc contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement || 614

Colchicine is excreted in breast milk. Therefore, use of colchicine is contraindicated in women who are breastfeeding (see section 4.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun détail n'est disponible concernant l'influence de la colchicine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la possibilité de somnolence et de vertiges doit être prise en compte.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés:

Les fréquences répertoriées sous l’une des classifications suivantes:

Très commun & gt; 1/10

Commun & gt; 1/100 et & lt; 1/10

Peu commun & gt; 1/1000 et & lt; 1/100

Rare & gt; 1/10 000 et & lt; 1/1000

Très rare & lt; 1/10 000

Inconnu (estimation impossible à partir des données disponibles)

Troubles de l'appareil sanguin et du système lymphatique

Not known: bone marrow depression with agranulocytosis, aplastic anemia and thrombocytopenia.

Affections du système nerveux

Inconnu: névrite périphérique, neuropathie.

Affections du système gastro-intestinal

Fréquent: douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhées.

Inconnu: hémorragie gastro-intestinale.

Troubles hépatobiliaires

Inconnu: atteinte hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Inconnu: alopécie, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Inconnu: myopathie et rhabdomyolyse. | || 658

Troubles rénaux et urinaires

Inconnu: lésions rénales.

Troubles de l'appareil reproducteur et du sein || 668

Not known: amenorrhoea, dysmenorrhoea, oligospermia, azoospermia.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Yellow Card: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La colchicine a une fenêtre thérapeutique étroite et est extrêmement toxique en cas de surdosage. Les patients présentant un risque particulier de toxicité sont ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une maladie gastro-intestinale ou cardiaque et des patients à l'âge extrême.

Après un surdosage de colchicine, tous les patients, même en l'absence de symptômes précoces, devraient être référés pour une évaluation médicale immédiate.

Clinique:

Les symptômes de surdosage aigu peuvent être retardés (3 heures en moyenne): nausées, vomissements, douleurs abdominales, gastro-entérite hémorragique, diminution du volume, anomalies électrolytiques, leucocytose, hypotension cas sévères. La deuxième phase avec complications menaçant le pronostic vital se développe 24 à 72 heures après l'administration du médicament: dysfonctionnement organique multisystémique, insuffisance rénale aiguë, confusion, coma, neuropathie motrice et sensorielle périphérique ascendante, dépression myocardique, pancytopénie, dysrythmies, insuffisance respiratoire, coagulopathie de consommation. La mort est généralement le résultat d'une dépression respiratoire et d'un collapsus cardiovasculaire. Si le patient survit, le rétablissement peut être accompagné d'une leucocytose de rebond et d'une alopécie réversible commençant environ une semaine après l'ingestion initiale.

Traitement:

Aucun antidote n'est disponible.

Élimination des toxines par lavage gastrique dans l'heure qui suit une intoxication aiguë.

Considérez du charbon actif buvable par voie orale chez les adultes ayant ingéré plus de 0,1 mg / kg de poids corporel dans l'heure suivant la présentation et chez les enfants ayant ingéré n'importe quelle quantité dans l'heure suivant la présentation.

L'hémodialyse n'a aucune efficacité (volume de distribution apparent élevé).

Surveillance clinique et biologique étroite en milieu hospitalier.

Traitement symptomatique et de soutien: contrôle de la respiration, maintien de la tension artérielle et de la circulation, correction du déséquilibre hydrique et électrolytique.

La dose létale varie considérablement (dose unique de 7 à 65 mg) pour les adultes mais est généralement d'environ 20 mg.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments contre la goutte, sans effet sur le métabolisme de l'acide urique. Code ATC: M04AC01

Dans l’étude AGREE (évaluation aiguë de la goutte et des symptômes de la colchicine), les doses faibles et les doses élevées de colchicine ont été comparées à l’aide d’un protocole randomisé contrôlé par placebo. Le schéma posologique prolongé de colchicine à forte dose (4,8 mg au total en 6 heures) a été comparé à un placebo et un schéma abrégé à faible dose (1,8 mg au total en 1 heure, soit 1,2 mg suivi de 0,6 mg en 1 heure). Les deux schémas thérapeutiques à la colchicine étaient significativement plus efficaces que le placebo, avec 32,7% de répondeurs dans le groupe à dose élevée, 37,8% de répondeurs dans le groupe à faible dose et 15,5% de répondeurs dans le groupe placebo (P = 0,034 et P = 0,005, respectivement). versus placebo). Les résultats au point final primaire sur 24 heures démontrent une innocuité supérieure, sans perte d'efficacité, de la colchicine à faible dose, par rapport à la colchicine à forte dose dans le cas d'une poussée de goutte aiguë précoce (auto-administrée dans les 12 heures suivant l'apparition de la poussée). L'analyse pharmacocinétique réalisée dans cette étude a montré que la concentration plasmatique de colchicine avait sensiblement diminué d'environ 12 heures après l'administration chez des volontaires sains.

La prophylaxie à la colchicine (0,6 mg deux fois par jour) au début de l'allopurinol pour le traitement de l'arthrite goutteuse chronique a permis de réduire la fréquence et la gravité des poussées aiguës et de réduire le risque de poussées récurrentes. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à 6 mois, en fonction des données cliniques. Des essais comparatifs prospectifs randomisés sont nécessaires pour évaluer plus en détail la prophylaxie de la torchère sur une période allant jusqu'à 6 mois, après 6 mois et au fil du temps.

Le mécanisme d'action de la colchicine dans le traitement de la goutte n'est pas clairement compris. La colchicine est considérée comme agissant contre la réponse inflammatoire aux cristaux d’urate, en inhibant éventuellement la migration des granulocytes dans la zone enflammée. D'autres propriétés de la colchicine, telles que l'interaction avec les microtubules, pourraient également contribuer à l'opération. Le début de l'action est environ 12 heures après l'administration orale et est maximal après 1 à 2 jours.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La colchicine est rapidement et presque complètement absorbée après l'administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes au bout de 30 à 120 minutes. La demi-vie terminale est de 3 à 10 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30%. La colchicine est partiellement métabolisée dans le foie, puis en partie par la bile. Il s'accumule dans les leucocytes. La colchicine est en grande partie excrétée (80%) sous forme inchangée et sous forme de métabolites dans les fèces. 10 à 20% sont excrétés dans l'urine.

Insuffisance rénale

La colchicine est excrétée de manière significative dans l'urine chez les sujets en bonne santé. La clairance de la colchicine est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. La clairance corporelle totale de la colchicine a été réduite de 75% chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal dialysés.

L'influence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la colchicine a été évaluée dans le cadre d'une étude réalisée chez des patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale ( FMF), 5 femmes et 4 hommes, avec (n = 4) et sans (n ​​= 5) insuffisance rénale. L'âge moyen était de 30 ans (extrêmes 19 et 42 ans). Tous les 5 patients présentant une insuffisance rénale présentaient une amylose confirmée par biopsie; 4 étaient sous hémodialyse de routine et 1 avait une créatinine sérique de 15 ml / min. Ils pourraient donc être classés comme présentant une insuffisance rénale sévère. Les sujets ont reçu 1 mg de colchicine, à l'exception d'un sujet atteint de cirrhose qui a reçu 500 microgrammes. Une diminution de 4 fois de la colchicine CL a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale (0,168 ± 0,063 l / h / kg contre 0,727 ± 0,110 l / h / kg). La demi-vie terminale était de 18,8 ± 1,2 h chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et de 4,4 ± 1,0 h chez ceux ayant une fonction rénale normale. Le volume de distribution était similaire entre les groupes. Le patient atteint de cirrhose présentait une CL inférieure de 10 fois à celle des sujets à fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

5.3 Preclinical safety data

Génotoxicité

Dans une étude, un test bactérien a indiqué que la colchicine avait un léger effet mutagène.

Cependant, deux autres tests bactériens et un test dans Drosophila melanogaster a constaté que la colchicine n'était pas mutagène.

Des tests ont montré que la colchicine induit des aberrations chromosomiques et des micronoyaux, ainsi que des dommages à l'ADN.

Tératogénicité

Des tests chez l'animal ont montré que la colchicine est tératogène.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Amidon prégélatinisé

Glycolate d'amidon sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de vie

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Blanc opaque Aluminium PVC / simple. || 790

Blisters : 20 and 100 tablets.

Tous les conditionnements ne peuvent pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d'élimination et traitement autres manipulations

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Accord-UK Ltd

(Style de négociation: Accord)

Whiddon Valley

Barnstaple

Devon

EX32 8NS

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 0142/0918

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

07.04.2015

Renouvellement approuvé: 10/12/2018

10. Date de révision du texte

10/12/2018