Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Privigen 100 mg / ml, solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Immunoglobuline humaine normale (IgIV) *

Un ml contient:

Immunoglobuline humaine normale …………………………… …………… ... 100 mg

(pureté d'au moins 98% d'IgG)

Chaque flacon de 25 ml de solution contient: 2,5 g d'Immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 50 ml de solution contient: 5 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 100 ml de solution contient: 10 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 200 ml de solution contient : 20 g d'immunoglobuline humaine normale

Répartition des sous-classes d'IgG (valeurs approximatives):

IgG 1 ……… …

67,8%

IgG 2 ………….

28,7%

IgG 3 ………….

2,3%

IgG 4 ………….

1,2%

La teneur maximale en IgA est de 25 microgrammes / ml.

* Produit à partir de plasma de donneurs humains.

Excipients avec effets connus:

Privigen contient environ 250 mmol / L (extrêmes: 210 à 290) de L-proline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. || | 302

3. Pharmaceutical form

Solution pour perfusion.

La solution est claire ou légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

Privigen est isotonique, avec une osmolalité approximative de 320 mOsmol / kg.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (0-18 ans) en:

• Syndromes d'immunodéficience primaire (PID) avec production de anticorps altérée (voir rubrique 4.4).

• Déficits immunitaires secondaires (SID) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, d'un traitement antimicrobien inefficace et d'un échec d'anticorps spécifique avéré * ou d'un taux sérique inférieur à 4 g / l.

* PSAF = échec d'augmentation d'au moins deux fois le titre en anticorps IgG dirigés contre les vaccins antigènes polysaccharidiques et polypeptidiques contre le pneumocoque.

Immunomodulation chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (0-18 ans) dans:

• Thrombocytopénie immunitaire primaire (PTI) chez les patients présentant un risque élevé de saignement ou avant une intervention chirurgicale pour corriger le nombre de plaquettes.

• Syndrome de Guillain-Barré.

• Maladie de Kawasaki.

• Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC). L’utilisation des immunoglobulines par voie intraveineuse chez les enfants atteints de PIDC est limitée, il n’existe qu’une expérience limitée.

• Neuropathie motrice multifocale (MMN).

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être instauré et suivi sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement du déficit immunitaire. || | 343

Posology

La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication.

Dans le traitement de substitution, il peut être nécessaire d'individualiser la posologie pour chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et cliniques. réponse. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.

Traitement de substitution dans les syndromes de déficit immunitaire primaire (PID)

Le schéma posologique doit atteindre un taux minimal d'IgG (mesuré avant la prochaine perfusion) de au moins 5 à 6 g / l. Trois à six mois sont nécessaires après l’instauration du traitement pour que l’équilibrage se produise.

La dose initiale recommandée est de 0,4 à 0,8 g / kg de poids corporel (poids corporel) une fois, suivie d’au moins 0,2 g / kg. pc toutes les 3 à 4 semaines.

La dose nécessaire pour atteindre un niveau résiduel de 5 à 6 g / l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g / kg de poids corporel / mois. L'intervalle entre les doses lorsque l'état d'équilibre est atteint varie de 3 à 4 semaines.

Les concentrations résiduelles doivent être mesurées et évaluées en fonction de la réponse clinique du patient.

En fonction de la réponse clinique (par exemple, taux d'infection), un ajustement de la dose et / ou de l'intervalle entre doses peut être envisagé afin de viser des niveaux résiduels plus élevés.

Déficits immunitaires secondaires (définis à la section 4.1)

The recommended dose is 0.2 – 0.4 g/kg every three to four weeks.

Les concentrations résiduelles d'IgG doivent être mesurées et évaluées en fonction de l'incidence de l'infection. La posologie doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Une augmentation peut être nécessaire chez les patients présentant une infection persistante. une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le patient reste indemne d'infection.

Thrombocytopénie immunitaire primaire (PTI)

Il existe deux schémas thérapeutiques alternatifs:

• 0,8 à 1 g / kg pc administrés le premier jour; cette dose peut être répétée une fois dans les 3 jours

• 0,4 g / kg pc administrés quotidiennement pendant 2 à 5 jours.

Le traitement peut être répété en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g / kg pc / jour pendant 5 jours.

Maladie de Kawasaki

1,6 à 2,0 g / kg pc doivent être administrés en doses fractionnées réparties sur 2 à 5 jours ou 2,0 g / kg pc une dose unique.

Les patients doivent recevoir un traitement concomitant par l'acide acétylsalicylique.

Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (CIDP) *

La dose initiale recommandée est de 2 g / kg pc répartis sur 2 à 5 jours consécutifs suivis de doses d'entretien de 1 g / kg pc pendant 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

Neuropathie motrice multifocale (MMN)

À partir de dose: 2 g / kg administrée pendant 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d'entretien: 1 g / kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g / kg toutes les 4 à 8 semaines.

The treatment effect should be evaluated after each cycle. If insufficient treatment effect is seen after 6 months, the treatment should be discontinued.

Si le traitement est efficace, le traitement à long terme doit être laissé à la discrétion du médecin, en fonction de la réponse du patient. Le dosage et les intervalles peuvent devoir être adaptés en fonction de l'évolution de la maladie.

Les recommandations posologiques sont résumées dans le tableau suivant:

Indication || 425

Dose

Fréquence des injections

Traitement substitutif

Syndromes d'immunodéficience primaire (PID)

dose initiale:

0,4-0,8 g / kg pc

dose d'entretien:

0,2-0,8 g / kg pc

 

 

every 3 to 4 weeks to obtain IgG trough levels of at least 5–6 g/l

Déficits immunitaires secondaires (tels que définis au paragraphe 4.1)

0,2-0,4 g / kg bw

toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir des taux résiduels d'IgG d'au moins 5–6 g / l

Immunomodulation:

Thrombocytopénie immunitaire primaire (PTI)

0.8-1 g/kg bw

ou

0,4 g / kg de poids corporel / jour

au jour 1, éventuellement une fois tous les 3 jours || | 482

 

pendant 2 à 5 jours

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g / kg pc / j

pour 5 jours

Maladie de Kawasaki

1,6-2 g / kg pc

ou

2 g / kg pc

in divided doses over 2 to 5 days in association with acetylsalicylic acid

en une dose en association avec l'acide acétylsalicylique

Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (CIDP) * || 515 = == dose initiale:

starting dose:

2 g / kg pc

dose d'entretien:

1 g / kg pc

en doses fractionnées 2-5 jours

 

toutes les 3 semaines pendant 1-2 jours

Neuropathie motrice multifocale (MMN)

dose initiale: | || 535

2 g/kg bw

dose d'entretien:

1 g / kg pc

or

2 g / kg / pc

sur 2 à 5 jours consécutifs

 

 

toutes les 2 à 4 semaines

ou

toutes les 4 à 8 semaines pendant 2 à 5 jours

* La dose est basée sur la dose utilisée dans les études cliniques conduites avec Privigen. La durée du traitement au-delà de 25 semaines doit être laissée à la discrétion du médecin en fonction de la réponse du patient et de la réponse d'entretien à long terme. La posologie et les intervalles peuvent devoir être adaptés en fonction de l'évolution de la maladie.

Population pédiatrique

La posologie chez l'enfant et l'adolescent (0-18 ans) n'est pas différente de la celle des adultes, car la posologie de chaque indication est donnée en fonction du poids corporel et ajustée au résultat clinique des affections susmentionnées.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

L'immunoglobuline humaine normale doit être perfusée par voie intraveineuse à un débit de perfusion initial de 0,3 ml / kg pc / h pendant environ 30 min. S'il est bien toléré (voir rubrique 4.4), la vitesse d'administration peut être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 4,8 ml / kg pc / h.

Chez les patients souffrant de DIP ayant toléré une vitesse de perfusion de 4,8 ml / kg poids corporel / heure, le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à 7,2 ml / kg pc / heure.

Si une dilution avant la perfusion est souhaitée, Privigen peut être dilué avec une solution de glucose à 5% à une concentration finale de 50 mg / ml (5%). Pour obtenir des instructions, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.1 (voir également rubrique 4.4).

Hypersensitivity to human immunoglobulins, especially in patients with antibodies against IgA.

Patients atteints d'hyperprolinémie de type I ou II.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Certain severe adverse reactions may be related to the rate of infusion. The recommended infusion rate given under section 4.2 must be closely followed.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et d'un suivi attentif à la recherche de tout symptôme tout au long de la période de perfusion.

Certains effets indésirables peuvent apparaître plus fréquemment :

- en cas de taux de perfusion élevé,

- chez les patients présentant une hypogammaglobulinémie ou une agammaglobulinémie, avec ou sans déficit en IgA,

- chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lorsque le produit à base d'immunoglobuline humaine normale est échangé ou lorsqu'il s'est écoulé un laps de temps depuis la dernière perfusion.

Des complications possibles peuvent souvent être évité en veillant à ce que les patients:

- ne sont pas sensibles à l'immunoglobuline humaine normale en perfusant initialement le produit lentement (0,3 ml / kg pc / h)

- font l’objet d’une surveillance étroite pour détecter tout symptôme tout au long de la période de perfusion. En particulier, les patients naïfs à une immunoglobuline humaine normale, les patients qui ont changé de produit d'IgIV ou qui ont pris un long intervalle depuis la perfusion précédente doivent être surveillés pendant la première perfusion et pendant la première heure après la première, afin de détecter signes indésirables potentiels. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion doit être interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la gravité de la réaction indésirable.

En cas de choc, un traitement médical standard de choc doit être mis en place.

Chez tous les patients, l'administration d'IgIV requiert:

- hydratation adéquate avant le début de la perfusion d'IgIV

- surveillance du débit urinaire

- surveillance des taux sériques de créatinine

- éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse

Pour les patients souffrant de diabète sucré et nécessitant une dilution de Privigen à des concentrations inférieures, la présence de glucose dans le diluant recommandé doit être prise en compte.

Hypersensitivity

Les réactions d'hypersensibilité véritables sont rares. Ils peuvent survenir chez les patients présentant des anticorps anti-IgA.

Les IgIV n'est pas indiqué chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA où le déficit en IgA est la seule anomalie préoccupante.

Rarement, normal Une réaction anaphylactoïde peut entraîner une chute de la pression artérielle avec une réaction anaphylactoïde, même chez les patients qui avaient déjà toléré un traitement antérieur par une immunoglobuline humaine normale.

Anémie hémolytique

Les produits à base d'IgIV peuvent contenir des anticorps agissent en tant qu'hémolysines et induisent un enrobage in vivo des globules rouges avec de l'immunoglobuline, provoquant une réaction directe positive à l'antiglobuline (test de Coombs) et, rarement, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut se développer après l'administration d'IgIV en raison d'une séquestration accrue des globules rouges.

Des cas isolés de dysfonctionnement rénal / d'insuffisance rénale liée à l'hémolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée et de décès sont survenus

The following risk factors are associated with the development of haemolysis: high doses, whether given as a single administration or divided over several days; non-0 blood group; and underlying inflammatory state. As this event was commonly reported in non-0 blood group patients receiving high doses for non-PID indications, increased vigilance is recommended.

Des cas d'hémolyse ont rarement été rapportés chez les patients recevant un traitement substitutif pour les DIP.

Les receveurs d'IgIV devraient être surveillés à la recherche de signes cliniques et de symptômes d'hémolyse. En cas d'apparition de signes et / ou de symptômes d'hémolyse pendant ou après une perfusion d'IgIV, l'interlocuteur du traitement par IgIV devrait être envisagé (voir également rubrique 4.8).

Syndrome de méningite aseptique (AMS) || | 652

Aseptic meningitis syndrome has been reported to occur in association with IVIg treatment.

L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission du MAM en l'espace de plusieurs jours sans séquelle. Le syndrome débute généralement entre quelques heures et deux jours après le traitement par IgIV. Les études sur le liquide céphalo-rachidien sont fréquemment positives avec une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm 3, principalement de la série des granulocytes, et des niveaux de protéines élevés pouvant atteindre plusieurs centaines de mg / dl. | || 658

AMS may occur more frequently in association with high-dose (2 g/kg) IVIg treatment.

Thromboembolie

Il existe des preuves cliniques d'association entre les IgIV l’administration et les événements thromboemboliques tels que l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents vasculaires cérébraux), l’embolie pulmonaire et les thromboses veineuses profondes supposées être liées à une augmentation relative de la viscosité sanguine par afflux important d’immunoglobuline chez les patients à risque. Il faut être prudent lors de la prescription et de la perfusion d'IgIV chez les patients obèses et chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thrombotiques (tels que l'âge avancé, l'hypertension, le diabète sucré et des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, chez les patients atteints de thrombophilie acquise ou héréditaire). troubles de la maladie, patients avec immobilisation prolongée, patients présentant une hypovolémie sévère, patients présentant une maladie qui augmente la viscosité du sang).

Chez les patients présentant un risque d'effets indésirables thrombo-emboliques, les produits d'IgIV doivent être administrés au taux minimal de perfusion et dose praticable.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par IgIV.

Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, comme l'insuffisance rénale préexistante, le diabète sucré, l'hypovolémie, le surpoids, les médicaments néphrotoxiques concomitants ou l'âge de plus de 65 ans.

En cas d'insuffisance rénale, arrêt du traitement par IgIV devrait être considéré. Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits d'IgIV homologués contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et le maltose, ceux contenant du saccharose en tant que stabilisant représentaient une part disproportionnée du nombre total. Chez les patients à risque, l'utilisation de produits à base d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit donc être envisagée. Privigen ne contient pas de saccharose, de maltose ni de glucose.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les produits d'IgIV devraient être administrés au taux de perfusion minimal et à la dose réalisable.

Lésion pulmonaire aiguë liée à une transfusion (TRALI)

Non-cardiogenic pulmonary oedema may very rarely occur following treatment with IVIg products, including Privigen.

TRALI se caractérise par une détresse respiratoire grave, un œdème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et une fièvre. Les symptômes apparaissent généralement dans les 1 à 6 heures suivant le traitement.

Surveillez les patients pour détecter les effets indésirables sur les poumons. TRALI peut être administré sous oxygénothérapie avec une assistance ventilatoire adéquate.

Interférence avec des tests sérologiques

Après l'injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire des différents anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut résultats positifs trompeurs lors des tests sérologiques.

Transmission passive d'anticorps dirigés contre les antigènes érythrocytaires, p. ex. A, B, D peuvent interférer avec certains tests sérologiques pour la détection des anticorps dirigés contre les globules rouges, par exemple le test direct à l'antiglobuline (DAT, test direct de Coombs).

Agents transmissibles

du plasma humain. Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain incluent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools de plasma pour détecter des marqueurs spécifiques de l’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Ceci vaut également pour les virus inconnus ou émergents et autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC). ), et pour les virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

Il existe une expérience clinique rassurante concernant l'absence de transmission de l'hépatite A ou du parvovirus B19 avec des immunoglobulines. que la teneur en anticorps contribue de manière importante à la sécurité virale.

Il est vivement recommandé que chaque fois que Privigen est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir le lien. entre le patient et le lot du produit.

Teneur en sodium

Privigen est essentiellement exempt de sodium.

Population pédiatrique

Bien données limitées étant disponibles, on s'attend à ce que les mêmes avertissements, précautions et facteurs de risque s'appliquent y à la population pédiatrique. Les rapports d'après commercialisation ont montré que les indications d'IgIV à forte dose chez les enfants, en particulier la maladie de Kawasaki, étaient associées à un taux de notification accru de réactions hémolytiques par rapport aux autres indications d'IgIV chez les enfants.

4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut altérer l'efficacité des vaccins à virus vivants atténués pendant au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois. comme la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après l'administration de ce médicament, un délai de 3 mois doit s'écouler avant la vaccination par des vaccins à virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette déficience peut persister jusqu'à un an. Par conséquent, le statut en anticorps des patients recevant le vaccin antirougeoleux devrait être vérifié.

Population pédiatrique

Bien que peu de données soient disponibles, les mêmes interactions sont susceptibles de se produire dans la population pédiatrique. | || 736

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Grossesse

La sécurité de ce médicament destiné à être utilisé pendant la grossesse n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés. être administré avec prudence aux femmes enceintes et aux mères qui allaitent. Il a été démontré que les produits IgIV traversaient le placenta, de plus en plus au cours du troisième trimestre.

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet nocif sur le déroulement de la grossesse, le fœtus et le nouveau-né n'est à craindre.

Des études expérimentales menées chez l'animal sur l'excipient L-proline n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte affectant le développement de la grossesse, de l'embryon ou du fœtus.

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes ayant un point d'entrée par la muqueuse.

Fertilité

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste sur la fertilité n'est à prévoir.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines || 762 == = La capacité à conduire et à utiliser des machines peut être altérée par certaines réactions indésirables associées à Privigen. Les patients qui présentent des effets indésirables au cours du traitement doivent attendre que ces problèmes soient résolus avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

The ability to drive and operate machines may be impaired by some adverse reactions associated with Privigen. Patients who experience adverse reactions during treatment should wait for these to resolve before driving or operating machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Effets indésirables tels que des frissons, des maux de tête, des vertiges, de la fièvre, des vomissements, des réactions allergiques, des nausées, des arthralgies, une hypotension artérielle et une lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement lors de l'administration intraveineuse d'immunoglobuline humaine, y compris Privigen.

Rarely, human normal immunoglobulins including Privigen, may cause a sudden fall in blood pressure and, in isolated cases, anaphylactic shock, even when the patient has shown no hypersensitivity to previous administration.

Cas de méningite aseptique réversible et rare des cas de réactions cutanées transitoires (y compris le lupus érythémateux cutané - fréquence inconnue) ont été observés avec une immunoglobuline humaine normale, y compris Privigen.

Des réactions hémolytiques réversibles ont été observées d chez les patients, en particulier ceux dont le groupe sanguin est différent de 0 sous traitement immunomodulateur. Dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir après l'administration de fortes doses d'IgIV, y compris Privigen (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du taux de créatinine sérique et / ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Very rarely: Transfusion-related acute lung injury and thromboembolic reactions such as myocardial infarction, stroke, pulmonary embolism and deep vein thromboses.

Liste récapitulative des effets indésirables

réalisée avec Privigen, qui incluait des patients atteints de DIP, de PTI et de CIDP.

Dans l'étude pivot DIP, 80 patients ont été inclus et traités avec Privigen. Parmi ceux-ci, 72 ont terminé les 12 mois de traitement. Dans l'étude d'extension du PID, 55 patients ont été inclus et traités avec Privigen. Les deux études ITP ont été réalisées avec 57 patients chacune. Les deux études CIDP ont été réalisées avec 28 et 207 patients respectivement.

La plupart des effets indésirables observés dans les six études cliniques étaient de nature légère à modérée.

Le tableau suivant montre un aperçu des effets indésirables observés dans les six études cliniques, classés en fonction de la classe de systèmes d'organes (SOC), du niveau de terminaison (PT) et de la fréquence du système MedDRA:

Les fréquences ont été évaluées à l'aide des conventions suivantes: commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1>

Pour les effets indésirables spontanés post-commercialisation, la fréquence de signalement est catégorisée comme inconnue.

Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

MedDRA System Organ Class (SOC)

Effets indésirables du médicament

Fréquence

Infections et infestations

Méningite aseptique

Uncommon

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie, hémolyse (y compris anémie hémolytique), leucopénie

commun

Anisocytose (y compris microcytose), thrombocytose

Peu commun

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Commun

Choc anaphylactique

Inconnu

Troubles du système nerveux

Maux de tête (y compris maux de tête, maux de tête, maux de tête, maux de tête, maux de tête dusinsus)

Très fréquent

Dizziness (including vertigo)

Commun

Somnolence, tremblements

Peu commun

Troubles cardiaques

Palpitations , tachycardie || | 882

Uncommon

Troubles vasculaires

Hypertension, bouffées vasomotrices (avec bouffées de chaleur, hyperémie,), hypotension

commun

Accidents thromboemboliques, vascularites (y compris troubles vasculaires périphériques)

Peu fréquents

Lésions pulmonaires liées aux transfusions

Inconnus

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée (y compris douleur thoracique, gêne thoracique, respiration douloureuse)

Fréquent

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

Very common

Vomissements, diarrhée, douleurs abdominales

Commun

Troubles de l'hépatobiliaire

Hyperbilirubinémie

Commun | || 939

Skin and subcutaneous tissue disorders

Troubles de la peau (éruption cutanée, prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse, érythème, exfoliation de la peau)

Commun

Affections du système locomoteur et du tissu conjonctif

Myalgia (including muscle spasms, musculoskeletal stiffness, musculoskeletal pain

Fréquent

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie, augmentation du taux de créatinine dans le sang || 963

Uncommon

Insuffisance rénale aiguë

Inconnue

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleurs (y compris maux de dos, douleurs aux extrémités, arthralgies) , douleur au cou, douleur au visage), pyrexie (y compris des frissons), syndrome pseudogrippal (y compris rhinopharyngite, douleur pharyngolaryngée, vésicules oropharyngées, serrement de gorge)

Très fréquent

Fatigue, asthénie (faiblesse musculaire comprise)

Commun

Douleur au site d'injection

Peu commun

Enquêtes

Diminution du taux d'hémoglobine (y compris diminution du nombre de globules rouges, diminution de l'hématocrite), de Coombs (direct) test positif, augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la lactate déshydrogénase dans le sang

commun

Pour plus de sécurité concernant les agents transmissibles et pour plus de détails sur les facteurs de risque, voir la rubrique 4.4. || | 1005

Paediatric population

Dans les études cliniques menées par Privigen chez des patients pédiatriques, la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables ne différaient pas entre les enfants et les adultes.

rapporte qu'il est observé que la proportion de cas d'hémolyse par rapport à tous les cas signalés chez les enfants est légèrement plus élevée que chez les adultes.

Veuillez vous reporter à la section 4.4 pour plus de détails sur les facteurs de risque et les recommandations de surveillance.

Reporting of suspected adverse reactions

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via:

UK: programme de cartes jaunes. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou dans l'Apple App Store

Irlande: HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tél: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; Surdosage

4.9 Overdose

Un surdosage peut entraîner une surcharge liquidienne et une hyperviscosité, en particulier chez les patients à risque, y compris les patients âgés ou souffrant de troubles cardiaques ou rénaux. | || 1028

5. Pharmacological properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales, pour administration intravasculaire, code ATC: J06BA02.

Humain normal L'immunoglobuline contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Il est généralement préparé à partir d'un pool de plasma provenant d'au moins 1000 donneurs. Il présente une distribution des sous-classes d'immunoglobuline G étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses adéquates de ce médicament peuvent ramener les taux d'immunoglobuline G anormalement bas à la normale.

Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas complètement élucidé, mais comprend des effets immunomodulateurs. || 1040 = == L'innocuité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans le cadre de six études prospectives multicentres, à groupe unique et à bras ouvert, menées en Europe (études ITP, PID et CIDP) et aux États-Unis (étude PID).

The safety and efficacy of Privigen was evaluated in six prospective, open-label, single-arm, multicentre studies performed in Europe (ITP, PID and CIDP studies) and the USA (PID study).

PID

L'étude pivot de PID a porté sur 80 patients âgés de 3 à 69 ans. 19 enfants (âgés de 3 à 11 ans), 12 adolescents (âgés de 12 à 16 ans) et 49 adultes ont été traités avec Privigen sur une période de 12 mois. 1038 perfusions ont été administrées, 272 (chez 16 patients) sous 3 semaines et 766 (chez 64 patients) sous 4 semaines. Les doses médianes administrées au cours des programmes de traitement de 3 semaines et de 4 semaines étaient presque identiques (428,3 vs 440,6 mg d'IgG / kg de poids corporel).

L'étude de prolongation de la PID comprenait un total de 55 patients. âgé entre 4 et 81 ans. 13 enfants (âgés de 3 à 11 ans), 8 adolescents (âgés de 12 à 15 ans) et 34 adultes ont été traités avec Privigen sur une période de 29 mois. 771 perfusions ont été administrées et la dose médiane administrée était de 492,3 mg d'IgG / kg de poids corporel.

ITP

Lors de l'étude pivot ITP, 57 patients âgés de 15 à 69 ans étaient au total traité avec 2 perfusions de Privigen pour un total de 114 perfusions. La dose programmée de 1 g / kg de poids corporel par perfusion a été étroitement respectée chez tous les patients (médiane de 2 g d'IgG / kg de poids corporel).

Dans la deuxième étude ITP, 57 patients atteints de PTI (nombre de plaquettes initial ≤ 30 × 10 9 / l) âgés de 18 à 65 ans ont été traités avec Privigen à 1 g / kg pc Au troisième jour, les patients pourraient recevoir une seconde dose de 1 g / kg de poids corporel, pour les patients présentant un nombre de plaquettes égal à & lt; 50 × 10 9 / l le troisième jour, cette deuxième dose était obligatoire. Globalement, chez 42 sujets (74%), le nombre de plaquettes a augmenté d'au moins une fois pour atteindre ≥ 50 × 10 9 / l dans les 6 jours suivant la première perfusion, ce la plage attendue. Une seconde dose chez les sujets présentant une numération plaquettaire ≥ 50 × 10 9 / l après la première dose a apporté un bénéfice supplémentaire significatif en termes d'augmentation plus importante et durable de la numération plaquettaire. par rapport à une seule dose. Chez les sujets présentant une numération plaquettaire & lt; 50 × 10 9 / l après la première dose, 30% ont présenté une réponse plaquettaire ≥ 50 × 10 9 / l after the mandatory second dose.

CIDP

Dans la première étude CIPD, un essai prospectif ouvert multicentrique (impact de Privigen sur la mobilité et l'autonomie, étude PRIMA), 28 patients ( 13 sujets ayant déjà reçu des IgIV et 15 sujets n'ayant pas) ont été traités avec une dose d'attaque Privigen de 2 g / kg pc administrée pendant 2 à 5 jours, suivie de 6 doses d'entretien de 1 g / kg pc pendant 1 à 2 jours toutes les trois semaines. . Les patients précédemment traités ont été retirés de l'IgIV jusqu'à ce que la détérioration soit confirmée avant le début du traitement par Privigen. Sur l'échelle ajustée INCAT (cause et traitement de la neuropathie inflammatoire) à 10 points, une amélioration cliniquement significative d'au moins 1 point entre le début de l'étude et la 25e semaine de traitement a été observée chez 17 patients sur 28. Le taux de réponse à INCAT était de 60,7% (intervalle de confiance à 95% [42,41, 76,4]). 9 patients ont répondu après avoir reçu la dose d'induction initiale à la 4e semaine et 16 à la 10e semaine.

Force musculaire mesurée par le MRC (Conseil de la recherche médicale) Le score s'est amélioré de 6,9 ​​points chez tous les patients (95%) intervalle de confiance [4.11, 9.75], chez les patients précédemment traités de 6,1 points (intervalle de confiance de 95% [2,72, 9,44]) et chez les patients non traités de 7,7 points (intervalle de confiance de 95% [2,89, 12,44]). une augmentation d'au moins 3 points était de 84,8%, ce qui était similaire chez les patients précédemment traités (81,5% [58,95, 100,00]) et non traités (86,7% [69,46, 100,00]).

Chez les patients définis comme Non-répondeurs à INCAT, la force musculaire s'est améliorée de 5,5 points (intervalle de confiance à 95% [0.6, 10.2]) par rapport aux répondants à INCAT (7,4 points (intervalle de confiance à 95% [4.0, 11.7])

deuxième étude clinique prospective multicentrique randomisée, contrôlée par placebo (polyneuropathie et traitement avec Hizentra, essai PATH), 207 sujets atteints de PIDC ont été traités avec Privigen dans la phase de pré-randomisation de l’étude.

Les sujets, tous avec un traitement préalable d'IgIVg d'au moins 8 semaines et avec une dépendance aux IgIV confirmée par une détérioration cliniquement évidente au cours d'une phase de sevrage d'IgIVg allant jusqu'à 12 semaines, ont reçu une dose de charge de Privigen de 2 g. / kg de poids corporel suivi de jusqu'à 4 doses d'entretien de Privigen de 1 g / kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant 13 semaines au maximum.

Après une détérioration clinique au cours du sevrage des IgIV, l'amélioration clinique de la PDIC a été principalement définie par une diminution ≥ 1 point au score INCAT ajusté.

Les mesures supplémentaires d'amélioration du CIDP ont été une augmentation de ≥ 4 points du score R-ODS (échelle globale d'invalidité construite par Rasch), une augmentation de la force de préhension moyenne de ≥ 8 kPa, ou une augmentation du score total de MRC de ≥ 3 points. Au total, 91% des sujets (188 patients) ont présenté une amélioration d'au moins un des critères ci-dessus à la 13e semaine.

D'après le score INCAT ajusté, le taux de réponse à la 13e semaine était de 72,9% (151 patients sur 207). ), avec 149 patients répondant déjà à la semaine 10. Un total de 43 patients sur 207 ont obtenu un meilleur statut CIDP, évalué par le score INCAT ajusté par rapport à leur statut CIDP au début de l'étude.

Amélioration moyenne à la fin de la période de traitement comparée à la visite de référence, elle était de 1,4 point dans le PRIMA (1,8 points chez les sujets prétraités par IgIV) et de 1,2 points dans l’étude PATH.

Dans PRIMA, le pourcentage de répondeurs dans le groupe médical Le score du Conseil de la recherche (CRM) (défini comme une augmentation de ≥ 3 points) était de 85% (87% chez les patients recevant des IgIV et 82% chez les patients recevant un traitement par IgIV) et 57% de PATH. Le temps médian global de réponse au premier score total de la MRC chez PRIMA était de 6 semaines (6 semaines chez les patients recevant des IgIV et non traités et 3 semaines chez les patients recevant des IgIV préalablement traités) et à 9,3 semaines pour PATH.

Le score total de MRC dans PRIMA s'est amélioré de 6,9 ​​points (7,7 points pour les IgIV non traitées et de 6,1 points pour les IgIV prétraitées) et de 3,6 points dans PATH.

La force de préhension de la main dominante s'est améliorée de 14,1 kPa (17,0 kPa dans les sujets traités par IgIV et 10,8 kPa chez les sujets prétraités par des traitement par IgIV) dans l'étude PRIMA, tandis que dans PATH, la force de préhension de la main dominante était améliorée de 12,2 kPa. Pour la main non dominante, des résultats similaires ont été observés dans les essais PRIMA et PATH.

Le profil d'efficacité et de tolérance dans les études PRIMA et PATH chez les patients atteints de PDIC était globalement comparable.

Population pédiatrique

Aucune différence n'a été observée dans les propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et les patients étudiés.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Humain L'immunoglobuline normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après l'administration intraveineuse.

Distribution

Elle est distribuée assez rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire, après environ 3 à 5 jours d'équilibre. entre les compartiments intra et extravasculaire.

Élimination

Les complexes IgG et IgG sont décomposés dans les cellules du système réticulo-endothélial. La demi-vie peut varier d'un patient à l'autre. Les paramètres pharmacocinétiques de Privigen ont été déterminés lors d'une étude clinique chez des patients atteints de DIP (voir rubrique 5.1). Vingt-cinq patients (âgés de 13 à 69 ans) ont participé à l'évaluation pharmacocinétique (PK). Dans cette étude, la demi-vie médiane de Privigen chez les patients atteints de DIP était de 36,6 jours. Dans le prolongement de cette étude, 13 patients atteints de DIP (âgés de 3 à 65 ans) ont participé à une sous-étude pharmacocinétique. Les résultats de cette étude montrent que la demi-vie médiane de Privigen est de 31,1 jours (voir tableau ci-dessous).

Paramètres pharmacocinétiques de Privigen chez les patients atteints de PID

Paramètre

Pivotal Study (N=25)

ZLB03_002CR

Médiane (étendue)

Étude d'extension (N = 13) || 1154

ZLB05_006CR

Médiane (plage)

C max (crête, g / l)

23.4 ( 10.4-34.6)

26.3 (20.9-32.9)

C min (creux, g / l)

10.2 (5.8-14.7)

12.3 (10.4-18.8) (horaire de 3 semaines)

9.4 (7.3-13.2) (horaire de 4 semaines) || | 1186

t ½ (jours)

36.6 (20.6-96.6)

31.1 (14.6-43.6)

C max, concentration sérique maximale; C min, concentration sérique minimale (niveau minimal); t ½, demi-vie d'élimination

Population pédiatrique

Aucune différence n'a été constatée entre les paramètres pharmacocinétiques des études chez l'adulte et chez l'enfant. patients atteints de PID. Il n'y a pas de données sur les propriétés pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques atteints de CIDP.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les immunoglobulines sont un constituant normal du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.

L'innocuité de Privigen a été évaluée dans plusieurs études précliniques, notamment avec l'excipient L-proline. Certaines études publiées sur l'hyperprolinémie ont montré que des doses élevées et prolongées de L-proline avaient des effets sur le développement du cerveau chez les très jeunes rats. Toutefois, dans les études où la posologie a été conçue pour refléter les indications cliniques de Privigen, aucun effet sur le développement cérébral n’a été observé. Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité et de toxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. Informations pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L-proline,

eau pour préparations injectables.

6.2 Incompatibilités

This medicinal product must not be mixed with other medicinal products, diluents, or solvents except those mentioned in section 6.6.

6.3 Durée de vie

3 ans

Stabilité après la première ouverture:

Une fois le flacon ouvert, son contenu doit être utilisé rapidement. Privigen doit être perfusé immédiatement car la solution ne contient aucun agent de conservation.

Stabilité après dilution:

Si le produit est dilué à des concentrations inférieures (voir rubrique 6.6), son utilisation immédiate après dilution est conseillé. La stabilité en cours d'utilisation de Privigen après dilution avec une solution de glucose à 5% à une concentration finale de 50 mg / ml (5%) a été démontrée pendant 10 jours à 30 ° C; toutefois, l'aspect de la contamination microbienne n'a pas été étudié.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Conservez le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après sa première ouverture et après sa dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu du récipient

25 ml de solution dans un seul flacon (verre de type I), avec un bouchon (en élastomère), un bouchon (sertissage en aluminium) ), un disque amovible (plastique), une étiquette avec support intégré.

50 ou 100 ml de solution dans un seul flacon (verre de type I ou II), avec un bouchon en élastomère, un capuchon ( en aluminium), un disque amovible (plastique), une étiquette avec support intégré.

200 ou 400 ml de solution dans un seul flacon (verre de type II), avec un bouchon en élastomère, un opercule ( en aluminium), une languette amovible (plastique), une étiquette avec support intégré.

Conditionnements

1 flacon (2,5 g / 25 ml, 5 g / 50 ml, 10 g / 100 ml, 20 g / 200 ml) ou 40 g / 400 ml,

3 fioles (10 g / 100 ml, 20 g / 200 ml).

Pas tous les emballages les tailles peuvent être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Privigen est présenté sous forme de solution prête à l'emploi, dans des flacons à usage unique. Le produit doit être amené à température ambiante (25 ° C) avant utilisation. Une ligne de perfusion ventilée doit être utilisée pour l’administration de Privigen. Le rinçage des tubes de perfusion avec une solution saline physiologique ou une solution de glucose à 5% est autorisé. Toujours percer le bouchon en son centre, dans la zone marquée.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Si vous souhaitez le diluer, utilisez une solution de glucose à 5%. Pour obtenir une solution d'immunoglobuline de 50 mg / ml (5%), Privigen 100 mg / ml (10%) doit être dilué avec un volume égal de solution de glucose à 5%. Les techniques aseptiques doivent être strictement observées lors de la dilution de Privigen.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Allemagne

8. Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

2.5g:

EU / 1/08/446/004

5g:

EU / 1/08/446/001

10g:

EU / 1/08/446/002

20g:

EU / 1/08/446/003

10g x 3:

EU / 1/08/446/005

20g x 3:

EU/1/08/446/006

40g:

EU / 1/08/446/007

9. Date de la première autorisation / renouvellement de l'autorisation

25 avril 2008/28 novembre 2017

10. Date de révision du texte

, 11 janvier 2019

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments: http: //www.ema.europa. .eu /