Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Comprimés de névirapine à 200 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé.

Comprimés biconvexes, en forme de gélule, de couleur blanc cassé à jaune pâle, gravés en creux d'un "H" sur un côté et d'un "7" avec un trait de séparation sur les deux côtés. Les comprimés mesurent environ 14,7 mm de long et 5,7 mm de large.

La ligne de score n'a pour but que de faciliter la rupture pour faciliter l'ingestion et de ne pas diviser en doses égales.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La névirapine est indiquée en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'adultes, d'adolescents et d'enfants de tout âge (voir section 4.4.).

La plupart des expériences avec la névirapine ont été associées à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Le choix d'un traitement subséquent après la névirapine doit être fondé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

La névirapine doit être administrée par des médecins sont expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Patients de 16 ans et plus

La posologie recommandée de névirapine est de un comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette période d'avance doit être utilisé parce qu’on a constaté qu’il diminuait la fréquence des éruptions cutanées), suivi d’un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association avec au moins deux agents antirétroviraux supplémentaires.

Si une dose est oubliée dans les 8 heures suivant son échéance, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si une dose est oubliée et qu'elle a lieu plus de 8 heures plus tard, le patient ne doit prendre que la dose suivante à l'heure habituelle.

Considérations relatives à la gestion de la dose

Patients présentant une éruption cutanée au cours de la 14 jours de traitement à raison de 200 mg / jour ne devrait pas voir sa dose de névirapine augmentée jusqu'à ce que l'éruption cutanée soit résolue. Les éruptions cutanées isolées doivent être surveillées de près (veuillez vous reporter à la section 4.4). Le schéma posologique à 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi au-delà de 28 jours. Un traitement alternatif doit être recherché, en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.

Les patients qui interrompent l'administration de la névirapine pendant plus de 7 jours doivent reprendre le schéma posologique recommandé en utilisant la période initiale de deux semaines.

Certaines toxicités nécessitent l'interruption du traitement par Nevirapine (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

La névirapine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Pour les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, une dose supplémentaire de 200 mg de névirapine après chaque traitement de dialyse est recommandée. Les patients avec CLcr ≥ 20 ml / min ne nécessitent pas d'ajustement posologique, voir rubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, voir rubrique 4.3). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Les comprimés de 200 mg de névirapine, conformément au schéma posologique décrit ci-dessus, conviennent aux enfants de plus grande taille, en particulier les adolescents de moins de 16 ans pesant plus de 50 kg la surface corporelle est supérieure à 1,25 m 2 selon la formule de Mosteller. Une forme posologique en suspension orale, pouvant être dosée en fonction du poids ou de la surface corporelle, est disponible pour les enfants de ce groupe d'âge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m 2 | || 309 .

Enfants de moins de trois ans

Pour les patients de moins de 3 ans et pour tous les autres groupes d'âge, une forme posologique de suspension buvable à libération immédiate est disponible. (Veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant)

Mode d'administration

Les comprimés doivent être pris avec un liquide et ne doivent pas être broyés ni mâchés. La névirapine peut être prise avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réadministration à des patients ayant nécessité une interruption définitive de traitement pour une éruption cutanée grave, accompagnée de symptômes constitutionnels, de réactions d'hypersensibilité ou d'une hépatite clinique due à la névirapine.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou une ASAT ou une ALAT pré-traitement & gt; 5 LSN jusqu’à stabilisation de l’ASAT / ALAT de base & lt; 5 ULN.

Réadministration à des patients ayant déjà présenté une ASAT ou une ALAT & gt; 5 LSN au cours du traitement par la névirapine et une récidive d’anomalies de la fonction hépatique lors de la réadministration de la névirapine (voir rubrique 4.4).

Administration concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum || 331 ) due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of nevirapine (see section 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La névirapine ne doit être utilisée qu'avec au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul antirétroviral actif, car une monothérapie avec n'importe quel antirétroviral a entraîné une résistance virale.

Les 18 premières semaines de traitement par névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de révéler l'apparition potentielle d'effets graves pouvant menacer le pronostic vital. réactions cutanées (y compris les cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (RTE)) et d'hépatite grave / d'insuffisance hépatique. Le risque le plus important d'événements hépatiques et de réactions cutanées survient au cours des six premières semaines de traitement. Cependant, le risque de survenue d'un événement hépatique persiste au-delà de cette période et la surveillance doit être poursuivie à intervalles réguliers. Le sexe féminin et des numérations de CD4 plus élevées (> 250 / mm3 chez les femmes adultes et> 400 / mm3 chez les hommes adultes) au début du traitement par la névirapine sont associés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques si le patient présente un ARN VIH-1 détectable dans le plasma - soit une concentration ≥ 50 copies / ml - au début du traitement par la névirapine. Des cas d'hépatotoxicité grave et menaçant le pronostic vital ont été observés dans des études contrôlées et non contrôlées portant principalement sur des patients présentant une charge virale plasmatique de VIH-1 de 50 copies / ml ou plus, par conséquent, la névirapine ne doit pas être initiée chez les femmes adultes présentant un nombre de mm3 ou chez les hommes adultes dont le nombre de cellules CD4 est supérieur à 400 cellules / mm3 et qui ont un ARN VIH-1 plasmatique détectable, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Dans certains cas, l'atteinte hépatique a progressé malgré l'arrêt du traitement. Les patients développant des signes ou des symptômes d'hépatite, de réaction cutanée sévère ou d'hypersensibilité doivent cesser névirapine et demandez immédiatement une évaluation médicale. La névirapine ne doit pas être reprise après des réactions hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.3).

La posologie doit être strictement respectée, en particulier la période d'introduction de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées

des réactions cutanées menaçantes, y compris des cas mortels, sont survenues chez des patients traités par la névirapine principalement pendant les six premières semaines de traitement. Ceux-ci ont inclus des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des constats constitutionnels et une atteinte viscérale. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance intensive au cours des 18 premières semaines de traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en cas d'éruption cutanée isolée. La névirapine doit être définitivement arrêtée chez tout patient présentant une éruption cutanée sévère ou accompagnée de symptômes constitutionnels (tels que fièvre, cloques, lésions buccales, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général), y compris le syndrome de Stevens-Johnson, ou nécrolyse épidermique toxique. La névirapine doit être définitivement arrêtée chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes constitutionnels, associé à une atteinte viscérale, telle qu'une hépatite, une éosinophilie, une granulocytopénie et un dysfonctionnement rénal), voir rubrique 4.4.

Une administration de névirapine supérieure à la dose recommandée pourrait augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des réactions cutanées et / ou hépatiques liées à l'utilisation de la névirapine.

Il a été prouvé que l'utilisation concomitante de prednisone (40 mg / jour pendant les 14 premiers jours d'administration de la névirapine) ne diminuait pas l'incidence des éruptions cutanées associées à la névirapine et pouvait entraîner une augmentation de l'incidence et de la sévérité de l'éruption cutanée. éruption cutanée au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque de survenue de réactions cutanées graves ont été identifiés. ils comprennent le non-respect de la dose initiale de 200 mg par jour pendant la période d'initiation et un long délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé d'éruption cutanée que les hommes, qu'elles reçoivent un traitement par la névirapine ou une thérapie ne contenant pas de névirapine.

Les patients doivent être informés du fait qu'une éruption cutanée est une toxicité majeure de la névirapine. Il faut leur conseiller d'informer rapidement leur médecin de toute éruption cutanée et d'éviter tout délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine surviennent dans les 6 premières semaines. d'initiation du traitement. Par conséquent, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition d'éruptions cutanées pendant cette période. Les patients doivent être informés de l'impossibilité d'augmenter la posologie si une éruption cutanée survient au cours de la période posologique initiale de deux semaines, jusqu'à ce que l'éruption disparaisse. Le schéma posologique à raison de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi au-delà de 28 jours. Un traitement alternatif doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.

Tout patient présentant une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagné de symptômes constitutionnels tels que fièvre, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, douleurs musculaires ou articulaires, ou malaise général, il faut interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. Chez ces patients, la névirapine ou tout autre produit contenant de la névirapine ne doit pas être repris.

Si les patients présentent une éruption cutanée associée à la névirapine, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués. Les patients présentant une élévation modérée à sévère (ASAT ou ALAT> 5 LSN) doivent être arrêtés définitivement de la névirapine.

Si une réaction d'hypersensibilité se produit, caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et adénopathie, ainsi qu'une atteinte viscérale, telle qu'une hépatite, une éosinophilie, une granulocytopénie et un dysfonctionnement rénal, doit être arrêtée en permanence. ne pas être réintroduit (voir section 4.3).

Réactions hépatiques

Des cas d'hépatotoxicité grave et menaçant le pronostic vital, y compris une hépatite fulminante mortelle, sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque d'événements hépatiques est maximal au cours des six premières semaines de traitement. Cependant, le risque persiste au-delà de cette période et la surveillance doit se poursuivre à intervalles réguliers tout au long du traitement.

Rhabdomyolysis has been observed in patients experiencing skin and/or liver reactions associated with nevirapine use.

Increased ASAT or ALAT levels > 2.5 ULN and/or co-infection with hepatitis B and/or C at the start of antiretroviral therapy is associated with greater risk of hepatic adverse reactions during antiretroviral therapy in general, including nevirapine containing regimens.

Female gender and higher CD4 counts at the initiation of nevirapine therapy in treatment-naïve patients is associated with increased risk of hepatic adverse events. Women have a three fold higher risk than men for symptomatic, often rash-associated, hepatic reactions (5.8% versus 2.2%), and treatment-naïve patients of either gender with detectable HIV-1 RNA in plasma with higher CD4 counts at initiation of nevirapine therapy are at higher risk for symptomatic hepatic reactions with nevirapine. In a retrospective review of predominantly patients with a plasma HIV-1 viral load of 50 copies/ml or higher, women with CD4 counts>250 cells/mm3 had a 12 fold higher risk of symptomatic hepatic adverse events compared to women with CD4 counts <250 cells/mm3 (11.0% versus 0.9%). An increased risk was observed in men with detectable HIV-1 RNA in plasma and CD4 counts> 400 cells/mm3 (6.3% versus 1.2% for men with CD4 counts <400 cells/mm3). This increased risk for toxicity based on CD4 count thresholds has not been detected in patients with undetectable (i.e. < 50 copies/ml) plasma viral load.

Patients should be informed that hepatic reactions are a major toxicity of nevirapine requiring close monitoring during the first 18 weeks. They should be informed that occurrence of symptoms suggestive of hepatitis should lead them to discontinue Nevirapine and immediately seek medical evaluation, which should include liver function tests.

Liver monitoring

Clinical chemistry tests, which include liver function tests, should be performed prior to initiating nevirapine therapy and at appropriate intervals during therapy.

Abnormal liver function tests have been reported with nevirapine, some in the first few weeks of therapy.

Asymptomatic elevations of liver enzymes are frequently described and are not necessarily a contraindication to use. Asymptomatic GGT elevations are not a contraindication to continue therapy.

Monitoring of hepatic tests should be done every two weeks during the first 2 months of treatment, at the 3rd month and then regularly thereafter. Liver test monitoring should be performed if the patient experiences signs or symptoms suggestive of hepatitis and/or hypersensitivity.

If ASAT or ALAT > 2.5 ULN before or during treatment, then liver tests should be monitored more frequently during regular clinic visits. Nevirapine must not be administered to patients with pre-treatment ASAT or ALAT> 5 ULN until baseline ASAT/ALAT are stabilised < 5 ULN (see section 4.3).

Physicians and patients should be vigilant for prodromal signs or findings of hepatitis, such as anorexia, nausea, jaundice, bilirubinuria, acholic stools, hepatomegaly or liver tenderness. Patients should be instructed to seek medical attention promptly if these occur.

If ASAT or ALAT increase to> 5 ULN during treatment, nevirapine should be immediately stopped. If ASAT and ALAT return to baseline values and if the patient had no clinical signs or symptoms of hepatitis, rash, constitutional symptoms or other findings suggestive of organ dysfunction, it may be possible to reintroduce nevirapine , on a case by case basis, at the starting dosage regimen of 200 mg/day for 14 days followed by 400 mg/day. In these cases, more frequent liver monitoring is required. If liver function abnormalities recur, nevirapine should be permanently discontinued.

If clinical hepatitis occurs, characterised by anorexia, nausea, vomiting, icterus AND laboratory findings (such as moderate or severe liver function test abnormalities (excluding GGT), nevirapine must be permanently stopped. Nevirapine must not be readministered to patients who have required permanent discontinuation for clinical hepatitis due to nevirapine.

Liver Disease

The safety and efficacy of nevirapine has not been established in patients with significant underlying liver disorders. Nevirapine is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C, see section 4.3). Pharmacokinetic results suggest caution should be exercised when nevirapine is administered to patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh B). Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events. In the case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.

Les patients présentant une dysfonction hépatique préexistante, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral en association et doivent être surveillés conformément à la pratique habituelle. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, il faut envisager l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Autres avertissements

Prophylaxie post-exposition: Des cas d'hépatotoxicité grave, y compris d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation, ont été rapportés chez des personnes non infectées par le VIH recevant de multiples doses de névirapine en post-traitement. prophylaxie d'exposition (PPE), une utilisation non approuvée. L’utilisation de la névirapine n’a pas été évaluée dans le cadre d’une étude spécifique sur la PPE, en particulier en termes de durée du traitement, et est donc fortement déconseillée.

Le traitement associé à la névirapine n'est pas un traitement curatif chez les patients infectés par le VIH-1; les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à une infection avancée par le VIH-1, y compris des infections opportunistes.

Il n'a pas été démontré que le traitement d'association par la névirapine éliminait le risque de transmission du VIH-1 à d'autres personnes par contact sexuel ou par du sang contaminé.

Les méthodes hormonales contraceptives autres que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) ne doivent pas être utilisées comme méthode de contraception unique chez les femmes prenant de la névirapine, car la névirapine pourrait abaisser les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Pour cette raison, et afin de réduire le risque de transmission du VIH, la contraception de barrière (par exemple, les préservatifs) est recommandée. De plus, lorsqu'un traitement hormonal postménopausique est utilisé lors de l'administration de la névirapine, son effet thérapeutique doit être surveillé.

Une association d'antirétroviraux a été associée à la redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie) chez des patients infectés par le VIH. Les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnues. La connaissance du mécanisme est incomplète. Un lien entre la lipomatose viscérale et les IP, la lipoatrophie et les INTI a été émis. Un risque plus élevé de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels tels que l'âge avancé et à des facteurs liés au médicament, tels qu'une durée plus longue du traitement antirétroviral et les troubles métaboliques associés. L'examen clinique doit inclure une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Il faut envisager de mesurer les lipides sériques à jeun et la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être gérés de manière cliniquement appropriée (voir rubrique 4.8).

Lors des études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du cholestérol HDL et à une amélioration globale du rapport cholestérol total / HDL. Cependant, en l'absence d'études spécifiques avec la névirapine sur la modification du risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des médicaments antirétroviraux doit être guidé principalement par leur efficacité antivirale. | || 449

Osteonecrosis: Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART). Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.

Syndrome de réactivation immunitaire: chez les patients atteints d'un déficit immunitaire sévère infectés par le VIH au moment de l'institution du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes résiduels ou asymptomatiques peut survenir et provoquer de graves problèmes cliniques, ou aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l’initiation du traitement. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou localisées, et la pneumonie Pneumocystis jirovecipneumonia. Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary. Autoimmune disorders (such as Graves' disease and autoimmune hepatitis) have also been reported to occur in the setting of immune reactivation; however, the reported time to onset is more variable and these events can occur many months after initiation of treatment.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n'est pas recommandée. De plus, l'association des composés suivants avec la Nevirapine n'est pas recommandée: éfavirenz, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilprivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat_, l'atazanavir (en association avec le ritonavir), le bocéviral, le focamprenavir (si non co-administré) ) (veuillez également vous référer à la section 4.5).

La granulocytopénie est couramment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine et en particulier les patients pédiatriques et les patients recevant des doses de zidovudine plus élevées, ou les patients présentant une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux présentant une infection par le VIH à un stade avancé, ont un risque accru de granulocytopénie. Les paramètres hématologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

La névirapine est un inducteur du CYP3A et potentiellement du CYP2B6, avec une induction maximale 2 à 4 semaines d’initiation du traitement par doses multiples.

Les composés utilisant cette voie métabolique peuvent présenter une diminution des concentrations plasmatiques lorsqu'ils sont co-administrés avec la névirapine. Un suivi attentif de l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le P450 est recommandé en cas d'association avec la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas affectée par les aliments, les antiacides ni les médicaments formulés avec un agent tampon alcalin.

Les données d'interaction sont présentées sous forme de moyenne géométrique avec un intervalle de confiance de 90% (IC à 90%) chaque fois que ces données étaient disponibles. ND = Non déterminé, ↑ = Augmenté, = Diminué, = Aucun effet

Médicaments par domaine thérapeutique

Interaction

Recommandations concernant la co-administration | || 475

ANTI-INFECTIVES

ANTIRETROVIRAUX

INTI

Didanosine

100-150 mg BID

Didanosine AUC ↔ 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine C min ND || 496

Didanosine Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)

La didanosine et la névirapine peuvent être co-administrées sans ajustement de la dose.

Emtricitabine

Emtricitabine is not an inhibitor of human CYP 450 enzymes

La névirapine et l'emtricitabine peuvent être associées à un traitement sans ajustement posologique.

Abacavir || 516

IN human liver microsomes, abacavir did not inhibit cytochrome P450 isoforms.

La névirapine et l'abacavir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Lamivudine

150 mg BID

Aucun changement à la lamivudine clairance apparente et volume de dist ribution, suggérant l'absence d'effet d'induction de la névirapine sur la clairance de la lamivudine.

La lamivudine et la névirapine peuvent être co-administrées sans adaptation posologique.

Stavudine: || 535

30/40 mg BID

Stavudine AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Stavudine C min ND

Stavudine C max ↔ 0,94 (0.86-1.03)

Névirapine: par rapport aux témoins historiques, les niveaux semblaient demeurés inchangés.

Stavudine and Nevirapine can be co-administered without dose adjustments.

Ténofovir

300 mg QD

Les concentrations plasmatiques de ténofovir restent inchangées lors de l'administration concomitante de névirapine.

Les concentrations plasmatiques de névirapine n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de ténofovir.

Le ténofovir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Zidovudine

100-200 mg TID

ASC de zidovudine ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudine C min ND

Zidovudine C max ↓ 0.70 (0.49-1.04)

Névirapine: La zidovudine n'a eu aucun effet pharmacocinétique.

La zidovudine et la névirapine peuvent être co-administrées sans adaptation posologique

La granulocytopénie est couramment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine et en particulier les patients pédiatriques et les patients recevant des doses de zidovudine plus élevées, ou les patients présentant une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux présentant une infection à VIH avancée,    risque accru de granulocytopénie. Les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

INNTI || 594

Efavirenz

600 mg QD

Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0.66- 0,86)

Efavirenz C min ↓ 0,68 (0,65-0,81)

Efavirenz C max ↓ 0,88 (0,77-1,01)

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement l'éfavirenz et la névirapine (voir rubrique 4.4) en raison de sa toxicité additive et de l'absence de bénéfice en termes d'efficacité. soit NNRTI seul (pour les résultats de l’étude 2NN, voir rubrique 5.1).

Delavirdine

L’interaction n’a pas été étudiée.

L’administration concomitante de Nevirapine et d’INNTI n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Etravirine

L'utilisation concomitante d'étravirine et de névirapine peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques d'étravirine et une perte de l'effet thérapeutique de l'étravirine.

L'administration concomitante de Nevirapine et d'NNRTI n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). ).

Rilpivirine

L'interaction n'a pas été étudiée.

L'administration concomitante de Nevirapine et d'INNTI n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). || 640

PIs

Atazanavir / ritonavir

300/100 mg QD

400/100 mg QD

Atazanavir || 652 /r 300/100mg:

Atazanavir / r SSC ↓ 0,58 (0,48-0,71)

Atazanavir / r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir / r C max 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir / r 400 / 100mg:

Atazanavir / r SSC 0,81 (0,65-1,02)

Atazanavir / r C min ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir / r C max ↔ 1.02 (0.85–1.24)

(contre 300/1 00mg sans névirapine)

AUC de la névirapine ↑ 1,25 (1,17-1,34)

de la névirapine C min ↑ 1.32 (1.22–1.43 )

névirapine C max ↑ 1,17 (1,09-1,25)

Il n'est pas recommandé de co-administrer de l'atazanavir / ritonavir. et névirapine (voir rubrique 4.4). || 694

Darunavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par jour

AUC de Darunavir ↑ 1,24 (0,97-1,57) || 701

Darunavir C min 1.02 (0.79-1.32)

Darunavir C max ↑ 1.40 (1.14-1.73)

ASCA de la névirapine ↑ 1,27 (1,12-1,44)

La névirapine C min ↑ 1.47 (1.20-1.82)

Nevirapine C max ↑ 1.18 (1.02-1.37)

Le darunavir et la névirapine peuvent être associés administré sans ajustement posologique.

Fosamprénavir || 725

1,400 mg BID

Amprénavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Amprénavir C || | 731 min ↓ 0,65 (0,49-0,85)

Amprenavir C max 0,75 (0.63-0.89 )

Nevi rapine AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Nevirapine C min ↑ 1,34 (1,21-1,49)

Nevirapine C | || 745 max ↑ 1,25 (1,14-1,37)

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement le fosamprénavir et la Nevirapine si le fosamprénavir n'est pas co-administré avec le ritonavir (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir / ritonavir

700/100 mg DISC

Amprénavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)

Amprenavir C min ↓ 0,81 (0,69-0,96)

Amprénavir C max 0,97 ( 0.85-1.10)

Nevirapine AUC ↑ 1.14 (1.05-1.24)

Névirapine C min ↑ 1,22 (1.10-1.35 )

Nevirapine C max ↑ 1.13 (1.03-1.24)

Fosamprénavir / ritonavir et la Nevirapine peuvent être co-administrés sans Ajustements posologiques

Lopinavir / ritonavir (capsules)

400/100 mg deux fois par jour

Patients adultes:

Lopinavir AUC ↓0.73 (0.53-0.98)

Lopinavir C min ↓ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir C max ↓ 0,81 (0,62-0,95)

Une augmentation de la dose de lopinavir / ritonavir jusqu'à 533 / En association avec la névirapine, il est recommandé d'utiliser 133 mg (4 capsules) ou 500/125 mg (5 comprimés de 100/25 mg chacun) deux fois par jour avec de la nourriture. Aucune adaptation posologique de la névirapine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de lopinavir.

Lopinavir / ritonavir (solution buvable)

300/75 mg / m 2 | || 807 BID

Patients pédiatriques:

ASC de lopinavir ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir C | || 816 min 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir C max 0,86 (0.64- 1.16)

Pour les enfants, augmentation de la dose de lopinavir / ritonavir à 300/75 mg / m 2 deux fois par jour avec de la nourriture doit être envisagé lorsqu’il est utilisé en association avec la névirapine, en particulier chez les patients chez lesquels une susceptibilité réduite au lopinavir / ritonavir est suspectée.

Ritonavir

600 mg BID

Ritonavir AUC↔ 0.92 (0.79-1.07)

Ritonavir C min ↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir C max ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapine: Co-administration of ritonavir does not lead to any clinically relevant change in nevirapine plasma levels.

Le ritonavir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Saquinavir / ritonavir

Les données limitées disponibles avec le gélule molle de saquinavir boostée au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté avec le ritonavir et la névirapine

Saquinavir/ritonavir and Nevirapine can be co-administered without dose adjustments.

Tipranavir / ritonavir || 861

500/200 mg BID

Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Données limitées provenant d’une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution cliniquement non significative du TPV C min.

Le tipranavir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

INHIBITEURS D'ENTRÉE

Enfuvirtide

En raison de la voie métabolique, pas cliniquement des interactions pharmacocinétiques importantes sont attendues entre l'enfuvirtide et la névirapine.

L'enfuvirtide et la Nevirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Maraviroc

300 mg QD

ASC de Maraviroc ↔ 1,01 (0,6-1,55)

C de Maraviroc min ND

Maraviroc C max ↔ 1.54 (0.94-2.52)

par rapport aux témoins historiques

Concentrations en névirapine non mesurées, aucun effet attendu.

Le maraviroc et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE

Elvitégravir / cobicistat || 915

Interaction has not been studied. Cobicistat, a cytochrome P450 3A inhibitor significantly inhibis hepatic enzymes, as well as other metabolic pathways. Therefore coadministration would likely result in altered plasma levels of cobicistat and Nevirapine.

L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en association avec le cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Raltegravir

400 mg deux fois par jour

Aucune donnée clinique disponible. En raison de la voie métabolique du raltégravir, aucune interaction n'est attendue.

Le raltégravir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

Clarithromycine AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)

Clarithromycine C min 0,44 ( 0,30-0,64)

Clarithromycine C max ↓ 0,77 (0,69-0,86)

Métabolite 14-OH clarithromycine AUC ↑ 1.42 (1.16-1.73)

Métabolite 14-OH clarithromycine C min ↔ 0 (0.68-1.49)

Métabolite 14- OH clarithromycine C max ↑ 1,47 (1,21-1,80)

Nevirapine AUC ↑ 1,26

Nevirapine Cmin ↑ 1.28

Nevirapine C max ↑ 1.24

par rapport aux témoins historiques.

L'exposition à la clarithromycine a été significativement réduite, l'exposition au métabolite 14-OH a augmenté. Étant donné que le métabolite actif de la clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium-intracellulare  l'activité globale contre l'agent pathogène peut être modifiée. Des alternatives à la clarithromycine, telles que l'azithromycine, doivent être envisagées. Une surveillance étroite des anomalies hépatiques est recommandée

Rifabutine

150 ou 300 mg QD

AUC de rifabutine ↑ 1.17 (0.98-1.40)

Rifabutine C min ↔ 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutine C max ↑ 1.28 (1.09-1.51)

Métabolite 25-0-désacétylrifabutine

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine || 999

C min ↑ 1,22 (0,86-1,74)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

C max ↑ 1,29 (0,98-1,68)

Une augmentation cliniquement non significative de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport aux données historiques a été rapportée.

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de la névirapine n'est observé. La rifabutine et la névirapine peuvent être co-administrées sans adaptation de la posologie. Cependant, en raison de la forte variabilité intersubjective, certains patients peuvent être exposés à une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine et présenter un risque plus élevé de toxicité de la rifabutine. Par conséquent, il faut être prudent lors de l'administration concomitante.

Rifampicine

600 mg QD

Rifampicine AUC ↔ 1.11 (0.96-1.28)

Rifampicin C min ND

Rifampicine C max 1.06 (0.91-1.22)

Nevirapine AUC ↓ 0,42

Nevirapine C min ↓ 0,32

Nevirapine C max ↓ 0.50

par rapport aux témoins historiques.

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement la rifampicine et la névirapine (voir rubrique 4.4). Les médecins ayant besoin de traiter des patients co-infectés par la tuberculose et utilisant un schéma posologique contenant de la névirapine peuvent envisager la co-administration de rifabutine à la place.

ANTIFUNGALS

Fluconazole || 1051

200 mg QD

Fluconazole AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazole C min 0,93 (0.86-1.01) || | 1060

Fluconazole C max ↔ 0,92 (0,85-0,99)

Névirapine: exposition: ↑ 100% par rapport aux données historiques où la névirapine était administré seul.

En raison du risque d'exposition accrue à la tonevirapine, il convient d'être prudent si les médicaments sont administrés simultanément et de surveiller étroitement les patients.

Itraconazole

200 mg QD

AUC de Itraconazole ↓ 0,39

Itraconazole C min ↓ 0,13

Itraconazole C max ↓ 0.62

Névirapine: il n'y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.

Une augmentation de la dose d'itraconazole doit être envisagée lors de l'administration concomitante de ces deux agents.

Kétoconazole

400 mg QD

Kétoconazole AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Kétoconazole C min  ND

Kétoconazole C max ↓ 0.56 (0.42-0.73)

Névirapine: taux plasmatiques: ↑ 1,15-1,28 par rapport à contrôles historiques.

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement le kétoconazole et la névirapine (voir rubrique 4.4).

ANTIVIRAUX POUR L'HÉPATITE B ET C

Adefovir | || 1118

Results of in vitro les études ont montré un faible antagonisme de la névirapine par l'adéfovir (voir rubrique 5.1), cela n'a pas été confirmé par les essais cliniques et aucune efficacité réduite n'est attendue. L'adéfovir n'a pas influencé les isoformes du CYP couramment associées au métabolisme du médicament humain et est excrété par les reins. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

L'adéfovir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Boceprevir

Le bocéprévir est partiellement métabolisé par le CYP3A4. / 5. L'administration concomitante de bocéprévir avec des médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 / 5 pourrait augmenter ou diminuer l'exposition. Les concentrations plasmatiques résiduelles de bocéprévir étaient réduites lors de l'administration d'un INNTI avec une voie métabolique similaire à celle de la névirapine. L'effet clinique de cette réduction observée de la concentration de bocéprévir n'a pas été évalué directement.

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement le bocéprévir et la névirapine (voir rubrique 4.4).

Entecavir | || 1138

Entecavir is not a substrate, inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes. Due to the metabolic pathway of entecavir, no clinically relevant drug-drug interaction is expected.

L'entécavir et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b)

Les interférons n’ont pas d’effet connu sur le CYP 3A4 ou le 2B6. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Les interférons et la névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Ribavirine

Résultats de in vitro  les études ont montré un faible antagonisme à la notiapine par la ribavirine (voir rubrique 5.1), cela n'a pas été confirmé par les essais cliniques et aucune efficacité réduite n'est attendue. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 et aucune étude toxicologique n'indique que la ribavirine induit des enzymes hépatiques.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Peut-être que la ribavirine et la névirapine peuvent être co-administré sans adaptation posologique.

Télaprevir || 1169

Telaprevir is metabolised in the liver by CYP3A and is a P-glycoprotein substrate. Other enzymes may be involved in the metabolism. Co-administartion of telaprevir and medicinal products that induce CYP3A and/or P-gp may decrease delaprevir plasma concentrations. No drug-drug interaction study of telaprevir with nevirapine has been conducted; however, intearaction studies of telaprevir with an NNRTI with a similar metabolic pathway as nevirapine demonstrated reduced levels of both. Results of DDI studies of telaprevir with efavirenz indicate that caution should be exercised when co-administering telaprevir with P450 inducers.

Caution should be exercised when co-administering telaprevir with nevirapine.

If co-administered with Nevirapine, an adjustment in the telaprevir dose should be considered.

Telbivudine

Telbivudine is not a substrate, inducer or inhibitor of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system. Due to the metabolic pathway of telbivudine, no clinically relevant drug-drug interaction is expected.

Telbivudine and Nevirapine may be co-administered without dose adjustments.

ANTACIDS

Cimetidine

Cimetidine: no significant effect on cimetidine PK parameters is seen.

Nevirapine Cmin↑ 1.07

Cimetidine and Nevirapine can be co-administered without dose adjustments.

ANTITHROMBOTICS

Warfarin

The interaction between nevirapine and the antithrombotic agent warfarin is complex, with the potential for both increases and decreases in coagulation time when used concomitantly.

Close monitoring of anticoagulation levels is warranted.

CONTRACEPTIVES

Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) 150 mg every 3 months

DMPA AUC ↔

DMPA Cmin

DMPA Cmax

Nevirapine AUC ↑ 1.20

Nevirapine Cmax↑ 1.20

Nevirapine co-administration did not alter the ovulation suppression effects of DMPA. DMPA and Nevirapine can be co-administered without dose adjustments.

Ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg

EE AUC ↓0.80 (0.67 - 0.97)

EE Cmin ND

EE Cmax ↔ 0.94 (0.79 - 1.12)

Oral hormonal contraceptives should not be used as the sole method of contraception in women taking Nevirapine (see section 4.4). Appropriate doses for hormonal contraceptives (oral or other forms of application) other than DMPA in combination with Nevirapine have not been established with respect to safety and efficacy.

Norethindrone (NET) 1.0 mg QD

NET AUC ↓0.81 (0.70 - 0.93)

NET Cmin ND

NET Cmax ↓ 0.84 (0.73 - 0.97)

ANALGESICS/OPIODS

Methadone Individual

Patient Dosing

Methadone AUC ↓0.40 (0.31 - 0.51)

Methadone Cmin ND

Methadone Cmax ↓ 0.58 (0.50 - 0.67)

Methadone-maintained patients beginning Nevirapine therapy should be monitored for evidence of withdrawal and methadone dose should be adjusted accordingly.

HERBAL PRODUCTS

St. John's Wort

Serum levels of nevirapine can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St. John's Wort (Hypericum perforatum). This is due to induction of drug metabolism enzymes and/or transport proteins by St. John's Wort.

Herbal preparations containing St. John's Wort and Nevirapine must not be co-administered (see section 4.3). If a patient is already taking St. John's Wort check nevirapine and if possible viral levels and stop St John's Wort. Nevirapine levels may increase on stopping St John's Wort. The dose of Nevirapine may need adjusting. The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St. John's Wort.

Other information:

Nevirapine metabolites: Studies using human liver microsomes indicated that the formation of nevirapine hydroxylated metabolites was not affected by the presence of dapsone, rifabutin, rifampicin, and trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole and erythromycin significantly inhibited the formation of nevirapine hydroxylated metabolites.

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Women of childbearing potential / Contraception in males and females

Women of childbearing potential should not use oral contraceptives as the sole method for birth control, since nevirapine might lower the plasma concentrations of these medications (see sections 4.4 & 4.5).

Pregnancy

Currently available data on pregnant women indicate no malformative or foeto/ neonatal toxicity. To date no other relevant epidemiological data are available. No observable teratogenicity was detected in reproductive studies performed in pregnant rats and rabbits (see section 5.3). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Caution should be exercised when prescribing Nevirapine to pregnant women (see section 4.4). As hepatotoxicity is more frequent in women with CD4 cell counts above 250 cells/mm3 with detectable HIV-1 RNA in plasma (50 or more copies/mL), these conditions should be taken in consideration on therapeutic decision (see section 4.4). There is not enough evidence to substantiate that the absence of an increased risk for toxicity seen in pre-treated women initiating nevirapine with an undetectable viral load (less than 50 copies/mL of HIV-1 in plasma) and CD4 cell counts above 250 cells/mm3 also applies to pregnant women. All the randomised studies addressing this issue specifically excluded pregnant women, and pregnant women were under-represented in cohort studies as well as in meta-analyses.

Allaitement

La névirapine traverse facilement le placenta et se retrouve dans le lait maternel.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant pour éviter tout risque de transmission postnatale du VIH. Elles devraient également interrompre l'allaitement si elles reçoivent de la névirapine.

Fertilité

Lors d'études de toxicologie sur la reproduction, des signes d'altération de la fertilité ont été observés chez le rat.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines || 1344 = == Il n’existe pas d’étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

There are no specific studies about the ability to drive vehicles and use machinery.

Toutefois, les patients doivent être informés de l’éventualité de réactions indésirables telles que la fatigue au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines. Si les patients sont fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les cas les plus fréquemment signalés Les effets indésirables liés au traitement par la névirapine, dans tous les essais cliniques, ont été des éruptions cutanées, des réactions allergiques, une hépatite, des anomalies de la fonction hépatique, des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête et de myalgies. L’expérience post-commercialisation a montré que les effets indésirables les plus graves sont le syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique, les hépatites / insuffisances hépatiques graves et une éruption cutanée accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques, caractérisés par une éruption cutanée accompagnée de symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et lymphadénopathie. , ainsi que l’atteinte viscérale, telle que l’hépatite, l’éosinophilie, la granulocytopénie et le dysfonctionnement rénal. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

The postmarketing experience has shown that the most serious adverse reactions are Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis, serious hepatitis/hepatic failure, and drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, characterised by rash with constitutional symptoms such as fever, arthralgia, myalgia and lymphadenopathy, plus visceral involvement, such as hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, and renal dysfunction. The first 18 weeks of treatment is a critical period which requires close monitoring (see section 4.4).

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant avoir un lien de causalité avec l'administration de névirapine, ont été rapportés. Les fréquences estimées sont basées sur les données des études cliniques combinées concernant les effets indésirables considérés comme liés au traitement par la névirapine.

La fréquence est définie selon la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1>

Affections du système sanguin et lymphatique

Commun

granulocytopénie

Peu commun

anémie

Troubles du système immunitaire

Fréquent

hypersensibilité (incl. réaction anaphylactique, angioedème, urticaire)

Peu commun || | 1396

anaphylactic reaction

Rare

éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques

Troubles du système nerveux

Commun

maux de tête

Troubles gastro-intestinaux

Communs

nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Fréquent

Hépatite (y compris l'hépatotoxicité grave et menaçant le pronostic vital) (1. 9%)

Peu commun

Jaunisse

Rare

hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

éruption cutanée (12,5%) | || 1452

Uncommon

Stevens-Johnson syn drôme / nécrolyse épidermique toxique (pouvant entraîner la mort) (0,2%), œdème de Quincke, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif || 1460

Uncommon

Arthralgies, myalgies | || 1466

General disorders and administration site conditions

Commun

pyrexie, fatigue

Investigations

Commun

test de la fonction hépatique anormal (augmentation du taux d'alanine aminotransférase; les transaminases ont augmenté; aspartate aminotransférase augmenté; augmentation de la gamma-glutamyltransférase; augmentation de l'enzyme hépatique; hypertransaminasémie)

Peu fréquent

Diminution du phosphore sanguin; Augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Dans l'étude 1100.1090, à l'origine de la majorité des effets indésirables (n = 28), les patients sous placebo avaient une incidence plus élevée de granulocytopénie (3,3%) par rapport aux patients sous névirapine (2,5%).

Une réaction anaphylactique a été identifiée lors de la surveillance après commercialisation mais n'a pas été observée dans les études cliniques contrôlées randomisées. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine dans des études cliniques contrôlées randomisées (n = 2 718).

Une diminution du phosphore sanguin et une augmentation de la pression artérielle ont été observées au cours d'études cliniques avec l'administration concomitante de ténofovir et d'emtricitabine.

Un traitement antirétroviral en association a été associé à une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie) chez des patients infectés par le VIH, notamment perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, hypertrophie mammaire et accumulation de graisse dorsocervicale (bosse de buffle).

L'association d'un traitement antirétroviral a été associée à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insuline hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lorsque la névirapine a été utilisée en association avec d'autres agents antirétroviraux: pancréatite, neuropathie périphérique et thrombocytopénie. Ces réactions indésirables sont généralement associées à d'autres agents antirétroviraux et peuvent survenir si la névirapine est utilisée en association avec d'autres agents; Cependant, il est peu probable que ces événements soient dus au traitement par la névirapine. Des syndromes d'insuffisance hépatique rénale ont été signalés rarement.

Une réaction inflammatoire aux infections opportunistes asymptomatiques ou opportunistes peut survenir chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment du début du traitement par association d'antirétroviraux (voir rubrique 4.4). Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés; le délai d'apparition rapporté est toutefois plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, VIH avancé ou exposition à long terme à un traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ce phénomène est inconnue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissus sous-cutanés

La toxicité clinique la plus courante de la névirapine est une éruption cutanée. Une éruption cutanée attribuable à la névirapine est survenue chez 12,5% des patients sous schéma thérapeutique associé dans le cadre d'études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont généralement d'intensité légère à modérée, les éruptions cutanées érythémateuses maculo-papuleuses, avec ou sans prurit, situées sur le tronc, le visage et les extrémités. Une hypersensibilité (réaction anaphylactique, angioedème et urticaire) a été rapportée. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans le contexte d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par des éruptions cutanées accompagnées de symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et lympadénopathie, ainsi qu'une atteinte viscérale, telle qu'une hépatite, une éosinophilie, une granulocytopénie et dysfonctionnement rénal.

Des réactions cutanées graves, pouvant mettre la vie en danger, ont été observées chez des patients traités par la névirapine, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN). Des cas mortels de SJS, TEN et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions cutanées graves sont survenues au cours des six premières semaines de traitement et certaines ont nécessité une hospitalisation, un patient nécessitant une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).

Hepato - biliary

Les anomalies les plus fréquemment observées dans les tests de laboratoire sont les élévations des tests de la fonction hépatique, y compris l'ALAT, l'ASAT, la GGT, la bilirubine totale et phosphatase alcaline. Les élévations asymptomatiques des taux de GGT sont les plus fréquentes. Des cas de jaunisse ont été rapportés. Des cas d'hépatite (toxicité hépatique grave et mettant en jeu le pronostic vital, y compris une hépatite fulminante mortelle) ont été rapportés chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur prédicteur d'un événement hépatique grave était une élévation initiale des tests de la fonction hépatique. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Sur la base des essais cliniques menés auprès de 361 patients pédiatriques, dont la majorité ont reçu un traitement d'association par le ZDV et / ou le ddI, les effets indésirables liés à la névirapine les plus fréquemment rapportés étaient similaires à ceux observés chez les adultes. La granulocytopénie était plus fréquemment observée chez les enfants. Dans un essai clinique ouvert (ACTG 180), une granulocytopénie évaluée comme étant liée au médicament s'est produite chez 5/37 (13,5%) des patients. Dans l'ACTG 245, une étude à double insu contrôlée par placebo, la fréquence des granulocytopénies graves liées au médicament était de 5/305 (1,6%). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de nécrolyse épidermique de Stevens-Johnson / toxique ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’existe aucun antidote connu contre le surdosage par la névirapine. . Des cas de surdosage en névirapine à des doses allant de 800 à 6 000 mg par jour pendant une période allant jusqu’à 15 jours ont été rapportés. Les patients ont présenté des œdèmes, des érythèmes nodosaux, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête, de l'insomnie, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une augmentation du nombre de transaminases et une perte de poids. Tous ces effets ont diminué après l’arrêt du traitement par la névirapine.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été signalé. La dose ingérée était 40 fois la dose recommandée de 2 mg / kg / jour. On a observé une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie, qui ont disparu spontanément en une semaine sans complications cliniques. Un an plus tard, le développement de l'enfant demeurait normal.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.

Mechanism of action

La névirapine est un INNTI du VIH 1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais elle n'a pas d'effet inhibiteur significatif du point de vue biologique. sur la transcriptase inverse du VIH 2 ou sur les ADN polymérases eucaryotes a, β, γ ou δ.

Activité antivirale in vitro

La névirapine a une CE médiane 50 valeur (inhibitrice à 50%) concentration) de 63 nM contre un groupe d’isolats du VIH-1 du groupe M issus des clades A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF répliquant dans un rein embryonnaire humain 293 cellules. Sur un panel de 2 923 isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B prédominant, la valeur moyenne de la CE 50 était de 90nM. Des valeurs similaires de CE 50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononucléées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a pas d'activité antivirale en culture cellulaire vis-à-vis des isolats du VIH-1 du groupe O ou du VIH-2.

La névirapine en association avec l'efavirenz a présenté une forte activité antagoniste anti-VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et s'est révélée additive à antagoniste avec le ritonavir, un inhibiteur de la protéase, ou l’enfuvirtide, un inhibiteur de la fusion. La névirapine a présenté un additif à l'activité anti-VIH-1 synergique en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nanfinavir, antirétroviraux et antirétroviraux. L'activité anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, un médicament anti-VHB, et par la ribavirine, un médicament anti-VHC in vitro.

Résistance

Des isolats de VIH-1 dont la sensibilité à la névirapine est réduite (100 à 250 fois) émergent en culture cellulaire. L'analyse génotypique a montré des mutations dans les gènes Y181C et / ou V106A du VIH-1 RT, en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition de la résistance à la névirapine en culture cellulaire n'a pas été modifié lorsque la sélection a inclus la névirapine en association avec plusieurs autres INNTI.

Les modifications phénotypiques et génotypiques d'isolats du VIH-1 chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement et recevant soit la névirapine (n = 24), soit la névirapine et le ZDV (n = 14) ont été suivies dans les études de phase I / II de 1 à ≥ 12 semaines. Après une semaine de monothérapie à la névirapine, les isolats de 3/3 patients présentaient une sensibilité réduite à la névirapine en culture cellulaire. Une ou plusieurs des mutations de la RT entraînant des substitutions d'acides aminés K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C et G190A ont été détectées dans des isolats de VIH-1 provenant de certains patients dès 2 semaines après le début du traitement. À la huitième semaine de monothérapie par la névirapine, 100% des patients testés (n = 24) avaient des isolats du VIH-1 dont la sensibilité à la névirapine avait été multipliée par 100 par rapport à la culture initiale, et un ou plusieurs des patients traités à la névirapine mutations associées à la résistance à la RT. Dix-neuf de ces patients (80%) avaient des isolats avec des substitutions de Y181C, quelle que soit la dose.

L'analyse génotypique d'isolats de patients naïfs d'antirétroviraux et présentant un échec virologique (n = 71) recevant de la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que 8/25 et 23/46 patients, respectivement, contenaient une ou plusieurs des substitutions suivantes associées à la résistance aux INNTI:

Y181C, K101E, G190A / S, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / L , A98G, F227L et M230L.

Résistance croisée

Des souches de VIH à résistance croisée aux INNTI ont été observées rapidement in vitro. Une résistance croisée à la delavirdine et à l'efavirenz est attendue après un échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un schéma thérapeutique contenant de l'étravirine peut être utilisé ultérieurement. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de l’intégrase du VIH et les inhibiteurs d’entrée du VIH est peu probable, car les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le potentiel de résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible car les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée chez des patients naïfs de traitement ou expérimentés.

Études chez des patients naïfs de traitement

Etude 2NN

La double étude non nucléosidique 2 NN était une étude prospective randomisée, ouverte, multicentrique comparant Les INNTI nevirapine, éfavirenz et les deux médicaments administrés ensemble. | || 1594

1216 antiretroviral-therapy naïve patients with plasma HIV-1 RNA> 5,000 copies/ml at baseline were assigned to nevirapine 400 mg once daily, nevirapine 200 mg twice daily, efavirenz 600 mg once daily, or nevirapine (400 mg) and efavirenz (800 mg) once daily, plus stavudine and lamivudine for 48 weeks.

Le critère principal, l’échec du traitement, a été défini comme suit: moins de 1 log 10 diminution de l’ARN plasmatique du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies / ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie (événement ou décès de nouveaux Centres de contrôle et de prévention de la maladie de grade C), ou un changement de traitement attribué.

L'âge médian était de 34 ans et environ 64% étaient des hommes, le nombre médian de cellules CD4 était de 170 et 190 cellules par mm 3 dans la névirapine deux fois groupes quotidien et efavirenz, respectivement. Il n'y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques et de base entre les groupes de traitement. | 1601

The predetermined primary efficacy comparison was between the nevirapine twice daily and the efavirenz treatment groups. Details of the primary efficacy comparison are given in table 1.

Table 1: Number of patients with treatment failure, components of treatment failure, and number of patients with plasma HIV-RNA concentration < 50 c/ml, at week 48 (Intention-To-Treat (ITT) Analysis).

Nevirapine 200 mg deux fois par jour

(n = 387 )

Efavirenz 600 mg une fois par jour

(n = 400)

Echec du traitement à la semaine 48 ou avant ce jour,% (95 % IC)

43,7% (38,7-48,8)

37,8% (33,0-42,7)

Composants de l'échec (%)

Virological

Progression

Changement de traitement

Changement permanent de NNRTI (n)

Cessation temporaire de NNRTI (n) || | 1643

Additional antiretroviral medicinal produccts (n)

Changement non autorisé d'INNTI (n)

Jamais commencé le traitement antirétroviral *

| || 1652

18.9%

2,8%

22,0%

61

13

1

1

9

 

15.3%

2.5%

20.0%

51

8

1

1

19

Plasma HIV- 1 concentration d'ARN <50 c>

65,4% (60,4-70,1)

70,0% (65,2-74,5)

* AR T = traitement antirétroviral

Bien que, dans l'ensemble, les échecs thérapeutiques aient été numériquement plus faibles dans le groupe sous éfavirenz que dans les groupes sous névirapine, les résultats de cette étude ne montrent aucun signe supérieur à celui de la névirapine deux fois par jour. d'échec du traitement. Cependant, l’équivalence dans les limites de 10% de ces groupes de traitement n’a pas été démontrée même si l’étude était suffisamment puissante pour une telle analyse. Le schéma posologique deux fois par jour de la névirapine et le schéma posologique de l'éfavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0,091) en termes d'efficacité, telle que mesurée par l'incidence de l'échec du traitement. Il n'y avait pas non plus de différence significative entre la névirapine deux fois par jour et l'éfavirenz en ce qui concerne les composants de l'échec du traitement, y compris l'échec virologique.

L’utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d’éfavirenz (800 mg) a été associée à la fréquence la plus élevée d’effets indésirables cliniques et au taux le plus élevé d’échec du traitement (53,1%). Étant donné que le schéma posologique de névirapine et d'efavirenz n'avait pas d'efficacité supplémentaire et avait entraîné plus d'événements indésirables que chaque médicament séparément, ce schéma posologique n'est pas recommandé.

Vingt pour cent des patients assignés à la névirapine deux fois par jour et 18% des patients assignés à l'efavirenz ont présenté au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. L'hépatite clinique signalée comme événement indésirable clinique s'est produite chez 10 (2,6%) et 2 (0,5%) patients des groupes névirapine deux fois par jour et de l'efavirenz, respectivement. La proportion de patients présentant au moins une toxicité de laboratoire associée au foie de grade 3 ou 4 était de 8,3% pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5% pour l’éfavirenz. Parmi les patients présentant une toxicité au laboratoire de grade 3 ou 4 associée au foie, les proportions de co-infection par l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C étaient de 6,7% et 20,0% dans le groupe névirapine deux fois par jour, de 5,6% et de 11,1% dans le groupe éfavirenz.

2NN Etude de suivi après trois ans

Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale sur trois ans de la névirapine et de l'efavirenz en association avec la stavudine et la lamivudine chez des patients atteints de 2NN semaine 49 à semaine 144.

Les patients qui ont participé à l'étude 2NN et qui faisaient encore l'objet d'un suivi actif à la 48e semaine de fermeture de l'étude et qui étaient toujours traités à la clinique de l'étude ont été invités à participer cette étude. Les critères d'évaluation principaux de l'étude (pourcentage de patients ayant échoué au traitement) et les critères d'évaluation secondaires de l'étude, ainsi que le traitement sur le squelette, étaient similaires à ceux de l'étude initiale 2NN.

Le tableau 2 présente les principaux résultats d'efficacité de cette étude.

Tableau 2: Nombre de patients en échec de traitement, composants de l'échec de traitement et nombre de patients présentant une concentration plasmatique en ARN du VIH. & lt; 400 copies / ml, entre la semaine 49 et la semaine 144 (analyse ITT). || 1714

Nevirapine 200 mg twice daily

(n = 224) || 1721

Efavirenz 600 mg une fois par jour

(n = 223)

Échec du traitement (%)

35.7

35.0

Échec virologique (& gt; 400 c / ml) (%)

5.8

4.9

pVL & lt ; 400 c / ml à la semaine 144 (%)

87.2

87.4

Augmentation de CD4 (cellules / mm3) || 1758

+135

+ 130

Progression de la maladie / décès (%)

5.8

6.3

Une réponse durable à névirapine pendant au moins trois ans a été documentée dans cette étude. Une équivalence dans la plage de 10% a été démontrée entre 200 mg de névirapine deux fois par jour et l’éfavirenz en ce qui concerne l’échec du traitement. Les paramètres finaux primaire (p = 0,92) et secondaire ne présentaient aucune différence statistiquement significative entre l’éfavirenz et la névirapine à 200 mg deux fois par jour.

Études chez des patients prétraités

Étude NEFA

L’étude NEFA est une étude prospective randomisée et contrôlée qui a évalué les options de traitement pour les patients passant d’inhibiteur de protéase ( IP) avec une charge indétectable à la névirapine, à l’éfavirenz ou à l’abacavir.

L'étude a assigné au hasard 460 adultes prenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un IP et dont les taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 étaient inférieurs à 200 c / ml depuis au moins six mois. passer de l'IP à la névirapine (155 patients), à l'efavirenz (156) ou à l'abacavir (149).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le décès, l'évolution vers le syndrome d'immunodéficience acquise ou une augmentation du taux d'ARN du VIH-1 jusqu'à 200 copies ou plus par millilitre. Les principaux résultats concernant le critère d'évaluation principal sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultat thérapeutique 12 mois après le passage du traitement par IP

Nevirapine ( n = 155)

Efavirenz

(n = 156)

Abacavir

(n = 149)

Number of patients

Décès

1

2

1

Progression vers le sida

0

0

2

Échec virologique

Pendant la prise du médicament

Après avoir changé de médicament

14

8

6

7

5

2

16

16 | || 1864

0

Lost to follow-up

3

6

8

Médicament à l'étude commuté sans échec virologique || | 1879

20

29

9

Réponse; toujours médicament à l'étude à 12 mois

117

112

113

À 12 mois, l'estimation de la probabilité de Kaplan-Meier 10% dans le groupe névirapine, 6% dans le groupe éfavirenz et 13% dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).

L'incidence globale des effets indésirables était significativement inférieure (61 patients, ou 41%) dans le groupe abacavir par rapport au groupe névirapine (83 patients ou 54%) ou au groupe éfavirenz (89 patients ou 57%) . Beaucoup moins de patients du groupe abacavir (9 patients ou 6%) que du groupe névirapine (26 patients ou 17%) ou du groupe éfavirenz (27 patients ou 17%) ont arrêté le médicament en raison d’effets indésirables (voir tableau ci-dessous).

Nombre de patients ayant eu un ou plusieurs événements indésirables *

Evénements indésirables

Nevirapine

(N = 155 )

Efavirenz

(N = 156)

Abacavir

(N = 149)

Toute réaction défavorable événement

Evénement indésirable de 3e ou 4e année

Evénement indésirable menant à une décontamination

Tout événement indésirable

Invalide de 3e ou 4e année événement

Evénement indésirable menant à une décontamination

Tout événement indésirable

Evénement indésirable de 3e ou 4e année

Evénement indésirable menant à un arrêt du traitement

Nombre de patients (en pourcentage)

Clinique

- Neuropsychiatrique

11

6

6

48

22

19

14

1

0

- Cutaneous

20

13

12

11

3

3

7

0

0

- Gastro-intestinal

6

2

0

8

4

4

12

2

1

- Systémique **

7

1

1

5

2

0

10

8

8

- Autres

25

8

1

11

5

1 || | 2111

12

3

0

Laboratoire

- Augmentation du taux de transaminases transférées

12

6 | || 2141

4

4

1

0

5

1

0

- Hyperglycémie || | 2165

2

2

2

2

2

0

1

1

0

Total

83

(54) ***

38

26 | || 2205

(17)****

89

(57) ***

39

27

(17) ****

61

(41) ***

16

9

(6) ****

* Un événement de niveau 3 a été défini comme grave et un événement de niveau 4 a été mis en danger de mort

** Annonce systémique événements de vers comprennent des réactions d'hypersensibilité

*** P = 0,02 par le test du khi-carré

***** P = 0,01 par le test du khi-carré

Perinatal Transmission

L'étude HIVNET 012 menée à Kampala (Ouganda) a évalué l'efficacité de la névirapine dans la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH-1. Les mères n'ont reçu qu'un traitement antirétroviral à l'étude au cours de ces essais. Des paires mère-enfant ont été randomisées pour recevoir de la névirapine orale (mère: 200 mg au début du travail; bébé: 2 mg / kg dans les 72 heures suivant la naissance), ou un schéma thérapeutique à la zidovudine ultra-court par voie orale (mère: 600 mg au début). du travail et 300 mg toutes les 3 heures jusqu'à l'accouchement; nourrisson: 4 mg / kg deux fois par jour pendant 7 jours). Le taux d'infection cumulatif d'infection par le VIH-1 à l'âge de 14-16 semaines était de 13,1% (n = 310) dans le groupe névirapine, contre 25,1% (n = 308 dans le groupe zidovudine ultra-court (p = 0,00063). || 2243

From a study in which infants of HIV infected mothers received either placebo or single dose nevirapine, 30 HIV infected infants, 15 who have received placebo and 15 who have received nevirapine, were subsequently treated with nevirapine combined with other anti-retroviral drugs. Virologic failure after 6 months of treatment with nevirapine combined with other anti-retroviral medicinal products occurred in significantly more infants who had previously received a single dose of nevirapine (10 of 15) than in infants who had received placebo previously (1 of 15). This indicates that in infants previously treated with single-dose nevirapine alone for prevention of mother to child transmission of HIV-1, the efficacy of nevirapine as part of a combination therapy which they receive for their own health may be reduced.

Dans une étude portant sur le traitement par la névirapine administrée à une dose unique de névirapine pour prévenir la transmission du virus de la mère à l'enfant, elle était associée à d'autres médicaments antirétroviraux pour leur propre santé, 29 sur 123 ou 24 Pourcentage d'échecs virologiques et cinq (38%) des 13 femmes infectées par le VIH-1 ont détecté une résistance initiale à la névirapine et ont connu un échec virologique. Cela indique que chez les femmes précédemment traitées par la névirapine à dose unique seule pour prévenir la transmission du VIH-1 de mère à enfant, l'efficacité de la névirapine dans le cadre d'une thérapie combinée que les femmes reçoivent pour leur propre santé peut être réduite.

Un essai clinique randomisé en aveugle chez des femmes prenant déjà un traitement antirétroviral tout au long de la grossesse (PACTG 316) n'a démontré aucune réduction supplémentaire de la transmission verticale du VIH-1 lorsque la mère et l'enfant ont reçu une dose unique de névirapine pendant le travail et après la naissance, respectivement. Les taux de transmission du VIH-1 étaient également faibles dans les deux groupes de traitement (1,3% dans le groupe névirapine et 1,4% dans le groupe placebo). La transmission verticale n'a diminué ni chez les femmes dont l'ARN du VIH-1 était inférieur à la limite de quantification ni chez les femmes dont l'ARN du VIH-1 était supérieur à la limite de la quantification avant le partus. Parmi les 95 femmes ayant reçu de la névirapine intrapartum, 15% ont développé des mutations de résistance à la névirapine 6 semaines après l'accouchement.

La pertinence clinique de ces données dans les populations européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utilisée en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l’infection à VIH-1, le risque d’hépatotoxicité chez la mère et l’enfant ne peut être exclu.

Population pédiatrique

Les résultats d'une analyse de 48 semaines de l'étude sud-africaine BI 1100.1368 ont confirmé que les groupes recevant 4/7 mg / kg et 150 mg / m2 de névirapine étaient bien tolérés et efficace dans le traitement des patients pédiatriques naïfs aux antirétroviraux. Une amélioration marquée du pourcentage de cellules CD4 + a été observée jusqu'à la semaine 48 pour les deux groupes de dose. De plus, les deux schémas posologiques ont été efficaces pour réduire la charge virale. Dans cette étude de 48 semaines, aucun résultat d'innocuité inattendu n'a été observé dans les deux groupes de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: La névirapine est facilement absorbée (& gt; 90%) après administration orale chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue chez 12 adultes en bonne santé après administration d'une dose unique était de 93 ± 9% (écart-type moyen) pour un comprimé de 50 mg et de 91 ± 8% pour une solution buvable. Des concentrations plasmatiques maximales de névirapine de 2 ± 0,4 µg / ml (7,5 µM) ont été atteintes 4 heures après une dose unique de 200 mg. Après l'administration de doses multiples, les concentrations maximales de névirapine semblent augmenter linéairement dans l'intervalle posologique compris entre 200 et 400 mg / jour. Les données rapportées dans la littérature de 20 patients infectés par le VIH suggèrent un état d'équilibre C max de 5,74 µg / ml (5.00-7.44) et C min de 3,73 µg / ml (3.20-5.08) avec une AUC de 109,0 h * µg / ml (96,0-143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine bid. D'autres données publiées corroborent ces conclusions. L'efficacité à long terme semble être plus probable chez les patients dont les concentrations résiduelles de névirapine dépassent 3,5 µg / ml.

Distribution: La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée au pH physiologique. Après administration intraveineuse à des adultes en bonne santé, le volume de distribution de la névirapine était de 1,21 ± 0,09 l / kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine traverse facilement le placenta et se retrouve dans le lait maternel. La névirapine est liée à environ 60% aux protéines plasmatiques dans l'intervalle de concentrations plasmatiques compris entre 1 et 10 µg / ml. Les concentrations de névirapine dans le liquide céphalorachidien humain (n = 6) représentaient 45% (± 5%) des concentrations plasmatiques; ce rapport est approximativement égal à la fraction non liée aux protéines plasmatiques. | || 2266

Biotransformation and elimination: In vivo études chez l'homme et in vitro études sur l'homme Les microsomes hépatiques ont montré que la névirapine est fortement biotransformée par le métabolisme du cytochrome P450 (oxydant) en plusieurs métabolites hydroxylés. In vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est principalement médiatisé par les isoenzymes du cytochrome P450 de la famille du CYP3A, bien que d'autres isoenzymes puissent jouer un rôle secondaire. Dans une étude de bilan de masse / excrétion chez huit volontaires sains en bonne santé recevant 200 mg de névirapine à l’état d’équilibre, suivis d’une dose unique de 50 mg de névirapine marquée au 14C, environ 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été retrouvés avec de l’urine ( 81,3 ± 11,1%) représentant la principale voie d’excrétion par rapport aux fèces (10,1 ± 1,5%). Plus de 80% de la radioactivité dans l'urine était constituée de conjugués glucuronides de métabolites hydroxylés. Ainsi, le métabolisme du cytochrome P450, la conjugaison du glucuronide et l’excrétion urinaire des métabolites glucuronidés représentent la principale voie de biotransformation et d’élimination de la névirapine chez l’homme. Seule une petite fraction (<5%) de la radioactivité dans l'urine (représentant moins de 3% de la dose totale) était composée du composé d'origine; par conséquent, l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du composé d'origine.

La névirapine s'est révélée être un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'autoinduction est caractérisée par une clairance orale apparente de la névirapine environ 1,5 à 2 fois supérieure au traitement qui se poursuit, passant d'une dose unique à deux à quatre semaines avec 200 à 400 mg / jour. L'autoinduction entraîne également une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique de la névirapine en phase terminale d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25-30 heures après l'administration de doses répétées de 200 à 400 mg / jour. | || 2276

Special populations:

Dysfonctionnement rénal: La pharmacocinétique d'une dose unique de la névirapine a été comparée chez 23 sujets présentant une atteinte légère (50 ≤ CLcr & 80) ml / min), une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml> 80 ml / min). L’insuffisance rénale (légère, modérée et sévère) n’a entraîné aucune modification significative de la pharmacocinétique de la névirapine. Cependant, les sujets atteints d’IRT nécessitant une dialyse ont présenté une réduction de 43,5% de l’ASC de la névirapine au cours d’une période d’exposition d’une semaine. Il y avait également une accumulation de métabolites hydroxylés de la névirapine dans le plasma. Les résultats suggèrent qu'une supplémentation de 200 mg de névirapine après chaque traitement par dialyse permettrait de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Sinon, les patients avec CLcr ≥ 20 ml / min ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie de la névirapine.

Dysfonctionnement hépatique: A étude à l’état d’équilibre comparant 46 patients avec

légère (n = 17: score Ishak 1-2),

moderate (n=20; Ishak Score 3-4),

ou grave (n = 9; score Ishak 5-6, Child-Pugh A en 8 pts., pour 1 score Child-Pugh non applicable)

Une fibrose du foie a été réalisée comme mesure de l'insuffisance hépatique.

Les patients étudiés recevaient un traitement antirétroviral contenant 200 mg de névirapine deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant le prélèvement pharmacocinétique, avec une durée médiane de traitement de 3,4 ans. Dans cette étude, la disposition pharmacocinétique à doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydants n'a pas été modifiée.

Cependant, environ 15% des patients atteints de fibrose hépatique présentaient des concentrations minimales de névirapine supérieures à 9 000 ng / ml (2 fois la moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe de toxicité induite par le médicament. | || 2289

In a 200 mg nevirapine single dose pharmacokinetic study of HIV-negative patients with mild and moderate hepatic impairment (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), a significant increase in the AUC of nevirapine was observed in one Child-Pugh B patient with ascites suggesting that patients with worsening hepatic function and ascites may be at risk of accumulating nevirapine in the systemic circulation. Because nevirapine induces its own metabolism with multiple dosing, this single dose study may not reflect the impact of hepatic impairment on multiple dose pharmacokinetics (see section 4.4).

Dans l'étude multinationale 2NN, une sous-étude pharmacocinétique de population de 1 077 patients comprenant 391 femmes a été réalisée. Les patients de sexe féminin ont présenté une clairance de la névirapine inférieure de 13,8% à celle des patients de sexe masculin. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Étant donné que ni la masse corporelle ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'avaient d'influence sur l'élimination de la névirapine, l'effet du sexe ne peut être expliqué par la taille. La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas changer avec l’âge (19 à 68 ans) ni la race (noire, hispanique ou caucasienne). La névirapine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine ont été dérivées de deux sources principales: un essai pédiatrique de 48 semaines chez Afrique du Sud (BI 1100.1368) impliquant 123 patients naïfs d’antirétroviraux et séropositifs au VIH-1 âgés de 3 mois à 16 ans; et une analyse consolidée de cinq protocoles du groupe d'essais cliniques sur le sida chez l'enfant (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Les données pharmacocinétiques sur 33 patients (groupe d'âge compris entre 0,77 et 13,7 ans) dans le groupe d'échantillonnage intensif ont montré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge de manière compatible avec l'augmentation de la surface corporelle. Dosage de névirapine à 150 mg / m 2 BID (après une avance de deux semaines à 150 mg / m 2 QD) a produit une moyenne géométrique dans la névirapine concentrations comprises entre 4 et 6 µg / ml (selon les données des adultes). De plus, les concentrations minimales de névirapine observées étaient comparables entre les deux méthodes.

L’analyse consolidée des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du groupe d’essais cliniques sur le sida (PACTG) a permis d’évaluer les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois (n = 17) inscrits à ces études PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient comprises dans la plage observée chez les adultes et le reste de la population pédiatrique, mais étaient plus variables d'un patient à l'autre, en particulier au deuxième mois.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en dose répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les études de cancérogénicité, la névirapine provoque des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces résultats sont très probablement liés au fait que la névirapine est un puissant inducteur des enzymes hépatiques et non à un mode d'action génotoxique. Des études de toxicologie sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs

Croscarmellose sodique || 2315

Povidone (K30)

Silice colloïdale anhydre

Glycolate d'amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Not applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune préparation spéciale. conditions de stockage.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC-aluminium contenant 14 ou 60 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. || 2336

6.6 Special precautions for disposal and other handling

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Wrexham

LL13 9UF

UK || | 2348

8. Marketing authorisation number(s)

PL 29831/0571

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 08 mai 2014

10. Date de révision du texte

Le 04 février 2019