Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Actelsar HCT 40 mg / 12,5 mg, comprimés

Actelsar HCT 80 mg / 12,5 mg, comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Actelsar HCT 40 mg / 12,5 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Actelsar HCT 80 mg / 12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé

Actelsar HCT comprimés à 40 mg / 12,5 mg

Comprimés blancs ou presque blancs, de forme ovale et biconvexes, portant “TH” sur un côté.

Actelsar HCT comprimés à 80 mg / 12,5 mg

Blancs ou presque blancs, comprimés en forme de gélules de 9,0 x 17,0 mm, portant l'inscription «TH 12,5» côtés.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension essentielle.

Actelsar HCT en association à dose fixe (40 mg de telmisartan / 12,5 mg d'hydrochlorothiazide et de 80 mg de telmisartan / 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) est indiqué chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan seul.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Actelsar HCT doit être chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan seul. Une titration individuelle de la dose avec chacun des deux composants est recommandée avant de passer à la combinaison à dose fixe. Lorsque cela est approprié sur le plan clinique, le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé. || 290 290

- Actelsar HCT 40 mg/12.5 mg may be administered once daily in patients whose blood pressure is not adequately controlled by telmisartan 40 mg

- Actelsar HCT 80 mg/12.5 mg may be administered once daily in patients whose blood pressure is not adequately controlled by telmisartan 80 mg

Actelsar HCT est également disponible à la concentration de 80 mg / 25 mg

Populations particulières:

Patients atteints d'insuffisance rénale

Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie ne doit pas dépasser Actelsar HCT. 40 mg / 12,5 mg une fois par jour. Actelsar HCT n'est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Population pédiatrique | || 324

The safety and efficacy of Actelsar HCT in children and adolescents aged below 18 have not been established. No data are available.

Mode d'administration

Les comprimés Actelsar HCT doivent être administrés par voie orale une fois par jour et doivent être pris avec un liquide, avec ou sans nourriture.

4.3 Contraindications

- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant un dérivé du sulfonamide) médicament).

- Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

- Cholestase et troubles obstructifs biliaires.

- Hépatique sévère atteinte.

- Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml>

- Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

Utilisation concomitante d'Actelsar HCT contre-indiqué chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml> 2) (voir rubriques 4.5 et 5.1). | || 352

4.4 Special warnings and precautions for use

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être initiés pendant la grossesse. À moins que le traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, les patientes planifiant une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs de substitution pour lesquels le profil de sécurité d'emploi est établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Actelsar HCT ne doit pas être administré aux patients présentant une cholestase, un trouble obstructif biliaire ou une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3), car le telmisartan est en grande partie éliminé avec la bile. La clairance hépatique du telmisartan peut être attendue.

En outre, Actelsar HCT doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique ou une insuffisance hépatique progressive, des modifications mineures de l'équilibre hydrique et électrolytique pouvant affecter les patients. précipiter le coma hépatique. Actelsar HCT n'a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Hypertension artérielle vasculaire

Le risque d'hypotension grave et d'insuffisance rénale est accru chez les patients présentant une sténose ou une sténose bilatérale de l'artère rénale. de l'artère à un seul rein fonctionnel sont traités avec des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Actelsar HCT ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml>

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique, surtout après la première dose, peut survenir chez les patients en hypovolémie par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration d'Actelsar HCT.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA , les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou l'aliskiren augmentent le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne doit être administré que par un spécialiste et soumis à une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Autres affections avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

chez les patients présentant un tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (patients présentant par exemple une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par des médicaments qui affectent ce système a été associé à une hypotension aiguë, hyperazotémie, oligurie ou insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8). || 399

Primary aldosteronism

En règle générale, les patients présentant un aldostéronisme primaire ne répondent pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition de la rénine. système d'angiotensine. Par conséquent, l'utilisation d'Actelsar HCT n'est pas recommandée.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de maladie aortique ou mitrale. Sténose ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par thiazidique peut altérer la tolérance au glucose, tandis qu'une hypoglycémie peut survenir chez les patients diabétiques sous insuline ou un traitement antidiabétique et le traitement par le telmisartan. Par conséquent, chez ces patients, une surveillance de la glycémie doit être envisagée; une adaptation de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire, le cas échéant. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant le traitement par un diurétique thiazidique.

Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été associée à un traitement par un diurétique thiazidique; Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Actelsar HCT, les effets signalés étaient minimes, voire nuls. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut survenir chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une analyse périodique des électrolytes sériques doit être effectuée 424

Thiazides, including hydrochlorothiazide, can cause fluid or electrolyte imbalance (including hypokalaemia, hyponatraemia and hypochloraemic alkalosis). Warning signs of fluid or electrolyte imbalance are dryness of mouth, thirst, asthenia, lethargy, drowsiness, restlessness, muscle pain or cramps, muscular fatigue, hypotension, oliguria, tachycardia, and gastrointestinal disturbances such as nausea or vomiting (see section 4.8).

- Hypokaliémie

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par le telmisartan peut réduire l'hypokaliémie induite par les diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est plus grand chez les patients atteints de cirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse vive, chez les patients recevant une prise orale insuffisante d'électrolytes et chez les patients recevant un traitement concomitant par des corticoïdes ou une hormone adrénocorticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5). | || 430

- Hyperkalaemia

Inversement, en raison de l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) par le composant telmisartan d'Actelsar HCT, une hyperkaliémie peut survenir. Bien qu'une hyperkaliémie cliniquement significative n'ait pas été documentée avec Actelsar HCT, les facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale et / ou l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré. Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium doivent être co-administrés avec Actelsar HCT (voir rubrique 4.5).

- Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique

Il n'y a pas la preuve qu'Actelsar HCT réduirait ou préviendrait l'hyponatrémie induite par les diurétiques. Le déficit en chlorure est généralement léger et ne nécessite généralement pas de traitement.

- Hypercalcémie || 440 |== Les thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire de calcium et entraîner une légère et intermittente élévation du taux de calcium sérique en l'absence de troubles connus. du métabolisme du calcium. L'hypercalcémie marquée peut être un signe d'hyperparathyroïdie cachée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant de procéder à des tests de la fonction parathyroïdienne.

Thiazides may decrease urinary calcium excretion and cause an intermittent and slight elevation of serum calcium in the absence of known disorders of calcium metabolism. Marked hypercalcaemia may be evidence of hidden hyperparathyroidism. Thiazides should be discontinued before carrying out tests for parathyroid function.

- Hypomagnésémie

Il a été démontré que les thiazidiques augmentaient l'excrétion urinaire de magnésium, pouvant entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5). .

Différences ethniques

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan est apparemment moins efficace pour faire baisser la tension artérielle chez les patients noirs que chez les non-Noirs, peut-être en raison de la prévalence plus élevée de faibles taux de rénine chez les patients noirs. population noire hypertensive.

Autres

Comme avec tout antihypertenseur, une réduction excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un AVC. || | 459

General

Hypersensitivity reactions to hydrochlorothiazide may occur in patients with or without a history of allergy or bronchial asthma, but are more likely in patients with such a history. Exacerbation or activation of systemic lupus erythematosus has been reported with the use of thiazide diuretics, including hydrochlorothiazide.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une ré-administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé

Hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique, entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et se manifestent généralement quelques heures ou quelques semaines après le début du traitement par l'hydrochlorothiazide de telmisartan. Un glaucome à angle fermé aigu non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à interrompre l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les antécédents d’allergie au sulfonamide ou à la pénicilline peuvent constituer des facteurs de risque de développer un glaucome à angle fermé aigu.

Cancer de la peau sans mélanome

Risque accru de cancer de la peau sans mélanome [Le carcinome basocellulaire (CCC) et le carcinome épidermoïde (SCC)] avec une dose cumulative croissante d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer. Les actions photosensibilisantes de HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible pour les NMSC.

Les patients traités par HCTZ devraient être informés du risque de NMSC et conseillés de vérifier régulièrement si leur peau présentait de nouvelles lésions et de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Les mesures préventives possibles, telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate doivent être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement examinées, y compris les examens histologiques des biopsies. L'utilisation de HCTZ peut également nécessiter un réexamen chez les patients ayant déjà présenté un cancer du sein non traité (voir également rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et d'une toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. De rares cas d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (notamment le telmisartan / l’hydrochlorothiazide) ont également été rapportés. La co-administration de lithium et d'Actelsar HCT n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette association s'avère indispensable, une surveillance attentive du taux de lithium sérique est recommandée en cas d'utilisation concomitante.

Médicaments associés à une perte de potassium et à une hypokaliémie (par exemple, autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et dérivés)

Si ces substances doivent être prescrites avec l'association hydrochlorothiazide-telmisartan, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques de potassium. Ces médicaments peuvent potentialiser l'effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique (voir rubrique 4.4).

Médicaments pouvant augmenter le taux de potassium ou provoquer une hyperkaliémie || 494 (e.g. ACE inhibitors, potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium, cyclosporin or other medicinal products such as heparin sodium).

Si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association d'hydrochlorothiazide et de telmisartan, il est conseillé de contrôler les taux plasmatiques de potassium . Compte tenu de l'expérience acquise avec l'utilisation d'autres médicaments émoussant le système rénine-angiotensine, l'utilisation concomitante des médicaments ci-dessus peut entraîner une augmentation du potassium sérique et n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments présentant une perturbation du potassium sérique

Il est recommandé de surveiller périodiquement le potassium sérique et l'ECG lorsque Actelsar HCT est administré avec des médicaments présentant des perturbations de la potassium sérique (par exemple, glycosides digitaliques, antiarythmiques) et les suivants: torsades de pointes induisant des médicaments (incluant certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes.

- antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide) || 506

- class III antiarrythmics (e.g. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide)

- certains antipsychotiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amis || 510

- others (e.g. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV)

Digitalis glycosides || 516 == T = L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par l’hiazide favorise l’apparition d’une arythmie induite par la digitaline (voir rubrique 4.4).

Thiazide-induced hypokalaemia or hypomagnesaemia favours the onset of digitalis-induced arrhythmia (see section 4.4).

Digoxine

Lorsque le telmisartan était co-administré avec la digoxine, la médiane augmente dans le pic plasmatique de digoxine la concentration (49%) et la concentration minimale (20%) ont été observées. Lors de l'initiation, de l'ajustement et de l'arrêt du telmisartan, surveillez les taux de digoxine afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Autres agents antihypertenseurs

Le telmisartan peut augmenter l'effet hypotenseur d'autres agents antihypertenseurs.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) associé à l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'effets indésirables. des événements tels qu'une hypotension, une hyperkaliémie et une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à l'utilisation d'un seul agent agissant par le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution: risque de acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liées à l'hydrochlorothiazide.

Résines de cholestyramine et de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anion.

Antirétroviraux non stéroïdiens produits (AINS)

AINS (c.-à-d. L'acide acétylsalicylique aux doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertensifs des diurétiques thiazidiques et les effets antihypertenseurs des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Dans certains insuffisance rénale (p. ex. patients déshydratés ou patients âgés présentant une insuffisance rénale), l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclooxygénase peut entraîner une détérioration plus poussée de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. généralement réversible. Par conséquent, l'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après le début du traitement par un traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration de telmisartan et de ramipril a entraîné une augmentation de 2,5%. plier dans la AUC 0-24 et C max de ramipril et ramiprilat. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Amines pressives (par exemple la noradrénaline)

L'effet des amines pressives peut être diminué.

Relaxants musculaires squelettiques non dépolarisants (par exemple, la tubocurarine) || 574

The effect of nondepolarizing skeletal muscle relaxants may be potentiated by hydrochlorothiazide.

Les médicaments utilisés dans le traitement du syndrome de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d'acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante de thiazidique peut augmenter l'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les taux de calcium sérique en raison de l'excrétion diminuée. Si des suppléments de calcium ou des médicaments économisant le calcium (par exemple un traitement à base de vitamine D) doivent être prescrits, il convient de surveiller les taux de calcium sérique et d'adapter la dose de calcium en conséquence.

Bêta-bloquants et diazoxide

L'effet hyperglycémique des bêta-bloquants et du diazoxide peut être renforcé par les thiazidiques.

Anticholinergiques (par exemple, l'atropine) , biperiden) peut augmenter la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange de l'estomac.

Amantadine

Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables causés par l'amantadine. || | 605

Cytotoxic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

D'après ses propriétés pharmacologiques On peut s’attendre à ce que les médicaments suivants potentialisent les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris le telmisartan: baclofène, amifostine. == 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Furthermore, orthostatic hypotension may be aggravated by alcohol, barbiturates, narcotics or antidepressants.

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Grossesse

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas recommandée au cours du premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Actelsar HCT chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes. Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu'il n'existe aucune donnée épidémiologique contrôlée sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, les patientes planifiant une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs de substitution pour lesquels le profil de sécurité d'emploi est établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L'exposition au traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II au cours des deuxième et troisième trimestres est induite fœtotoxicité humaine (insuffisance rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de surveiller de près la fonction rénale et le crâne.

Les enfants dont la mère a pris des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être étroitement surveillés (hypertension). sections 4.3 et 4.4).

L’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier au cours du premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse le placenta. D'après le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et provoquer des effets sur le fœtus et le nouveau-né comme un ictère, une perturbation de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne pouvait être utilisé.

Allaitement

En raison du manque d'informations disponibles concernant l'utilisation de telmisartan Actelsar HCT n'est pas recommandé pendant l'allaitement et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis pendant l'allaitement sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation d'hydrochlorothiazide pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si l'hydrochlorothiazide est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Fertilité

Lors des études précliniques, aucun effet du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité n'a été observé chez les hommes et les femmes. .

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Actelsar HCT peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Actelsar HCT peut occasionnellement provoquer des étourdissements ou une somnolence.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les vertiges. Un œdème de Quincke grave peut survenir rarement (≥ 1/10 000 à <1>

L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan / hydrochlorothiazide était comparable à celle rapportée avec le telmisartan seul dans les essais comparatifs randomisés portant sur 1 471 les patients randomisés pour recevoir telmisartan plus hydrochlorothiazide (835) ou telmisartan seul (636). La relation dose-effet des effets indésirables n'a pas été établie et ils n'ont pas montré de corrélation avec le sexe, l'âge ou la race des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables rapportés dans tous les essais cliniques et apparaissant plus fréquemment (p≤0,05) avec telmisartan plus hydrochlorothiazide qu'avec un placebo sont présentés ci-dessous en fonction de la classe de système d'organe. Les effets indésirables connus de survenir avec chaque composant pris séparément, mais qui n'ont pas été observés au cours des essais cliniques, peuvent survenir au cours du traitement par Actelsar HCT.

Les effets indésirables ont été classés sous les titres de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1>

Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections and infestations

Rares:

Bronchites, pharyngites, sinusites

Troubles du système immunitaire

Rares:

Exacerbation or activation of systemic lupus erythematosus 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent:

Hypokaliémie

Rare:

Hyperuricémie, hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent:

Anxiété

Rare: || | 719

Depression

Troubles du système nerveux

Commun:

Vertiges

Peu commun:

Syncope , paresthésie

Rare:

Insomnie, troubles du sommeil

Troubles de la vue

Rare:

Troubles de la vue, vision floue

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent:

Vertige

Troubles cardiaques

Peu fréquent: || | 767 = == Tachycardie, arythmies

Tachycardia, arrhythmias

Troubles vasculaires

Peu fréquent:

Hypotension, hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent:

Dyspnée

Rare:

Détresse respiratoire (incluant pneumonie et œdème pulmonaire)

Troubles gastro-intestinaux || | 797

Uncommon:

Diarrhée, bouche sèche, flatulences

Rare:

Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements, gastrite

Troubles hépatobiliaires

Rares:

Troubles de la fonction hépatique / du foie 2

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Angioedema (également avec issue fatale), érythème, prurit, éruption cutanée, hyperhidrose, urticaire

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Uncommon:

Douleur au dos, spasmes musculaires, myalgie

Rare:

Arthralgie, crampes musculaires, douleur dans les membres

Système reproducteur et troubles du sein

Peu fréquent:

ile dysfunction

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent:

Douleur thoracique

Rare:

Grippe comme maladie, douleur

Investigations

Peu fréquent:

Acide urique sanguin augmenté

Rare:

Sang augmentation de la créatinine, augmentation de la créatine sanguine phosphokinase, augmentation de l'enzyme hépatique

1 D'après l'expérience post-commercialisation

2 Pour une description plus détaillée , veuillez vous reporter à la sous-section «Description des effets indésirables sélectionnés»

Informations complémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables rapportés précédemment avec l'un des composants individuels peuvent constituer des effets indésirables potentiels avec Actelsar HCT , même si cela n’a pas été observé dans les essais cliniques portant sur ce produit.

Telmisartan

Des effets indésirables ont été observés à une fréquence similaire chez les patients traités par placebo et par telmisartan.

L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan (41,4%) étaient généralement parabole au placebo (43,9%) dans les essais contrôlés par placebo. Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été cumulés dans tous les essais cliniques menés chez des patients traités par le telmisartan pour l'hypertension ou chez des patients de 50 ans ou plus présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires.

Infections et infestations

Peu fréquent:

Infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires comprenant la cystite

Rare:

Sepsis y compris l'issue fatale 3

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu commun:

Anémie

Rare: | || 933

Eosinophilia, thrombocytopenia

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité, réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent:

Hyperkaliémie

Rare:

Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Troubles cardiaques || | 963

Uncommon:

Bradycardie

Trouble du système nerveux

Rare:

Somnolence

Respiratoire , troubles thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent:

Toux

Très rare:

Maladie pulmonaire interstitielle 3

Troubles gastro-intestinaux

Rares:

Malaises gastriques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rares: || | 1009

Eczema, drug eruption, toxic skin eruption

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare:

Arthrose, douleur au tendon || 1021

Renal and urinary disorders

Peu fréquent:

Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: | || 1036

Asthenia

Investigations

Rares:

L'hémoglobine a diminué

3 Pour en savoir plus Description, veuillez vous reporter à la sous-section «Description de certains effets indésirables».

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide peut provoquer ou aggraver une hypovolémie pouvant entraîner un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4). || | 1063

Adverse reactions of unknown frequency reported with the use of hydrochlorothiazide alone include:

Infections et infestations

Inconnu:

Sialadénite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes)

Inconnu

Non-melanoma skin cancer (Basal cell carcinoma and Squamous cell carcinoma)

Affections du sang et du système lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie (parfois avec purpura) | || 1093

Not known:

Anémie aplasique, anémie hémolytique, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, agranulocytose,

Troubles du système immunitaire

Pas connus:

Réactions anaphylactiques, hypersensibilité

Troubles endocriniens

Inconnus:

Diabète sucré Contrôle inadéquat

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent:

Hypomagnésémie

Rare:

Hypercalcémie

Très rare: || | 1135

Hypochloraemic alkalosis

Inconnu:

Anorexie, diminution de l'appétit, déséquilibre électrolytique, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypovolémie

Troubles psychiatriques || 1147

Not known:

Agitation

Troubles du système nerveux

Rare:

Mal de tête

Inconnu :

Etourdissement

Troubles oculaires

Inconnu:

Xanthopsie, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé

Troubles vasculaires || | 1180

Not known:

Vascularite nécrosante

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent:

Nausées

Inconnu:

Pancréatite, malaises à l'estomac || 1201

Hepatobiliary disorders

Inconnu:

Jaunisse hépatocellulaire, jaunisse cholestatique

Skin and subcutaneous tissue disorders

Inconnu:

Syndrome ressemblant à celui du lupus, réactions de photosensibilité, vascularite cutanée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

troubles du tissu conjonctif et des os

Inconnu:

Faiblesse

Troubles rénaux et urinaires

Inconnus:

Nephritis interstitial, renal dysfunction, glycosuria

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inconnu:

Pyrexie

Investigations

Inconnu:

Augmentation du taux de triglycérides

Description de certains effets indésirables

Anomalie de la fonction hépatique / trouble du foie

La plupart des anomalies de la fonction hépatique / trouble du foie expérience de commercialisation avec le telmisartan chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Sepsis

Lors de l'étude PRoFESS, une incidence accrue de sepsis a été observée avec le telmisartan par rapport au placebo. L'événement peut être une découverte fortuite ou être lié à un mécanisme actuellement inconnu (voir section 5.1).

Interstitial lung disease

Cases of interstitial lung disease have been reported from post-marketing experience in temporal association with the intake of telmisartan. However, a causal relationship has not been established.

Non-melanoma skin cancer

Based on available data from epidemiological studies, cumulative dose-dependent association between HCTZ and NMSC has been observed (see also sections 4.4 and 5.1).

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store

4.9 Overdose

There is limited information available for telmisartan with regard to overdose in humans. The degree to which hydrochlorothiazide is removed by haemodialysis has not been established.

Symptoms

The most prominent manifestations of telmisartan overdose were hypotension and tachycardia; bradycardia, dizziness, vomiting, increase in serum creatinine, and acute renal failure have also been reported. Overdose with hydrochlorothiazide is associated with electrolyte depletion (hypokalaemia, hypochloraemia) and hypovolaemia resulting from excessive diuresis. The most common signs and symptoms of overdose are nausea and somnolence. Hypokalaemia may result in muscle spasms and/or accentuate arrhythmia associated with the concomitant use of digitalis glycosides or certain anti-arrhythmic medicinal products.

Treatment

Telmisartan is not removed by haemodialysis. The patient should be closely monitored, and the treatment should be symptomatic and supportive. Management depends on the time since ingestion and the severity of the symptoms. Suggested measures include induction of emesis and/or gastric lavage. Activated charcoal may be useful in the treatment of overdose. Serum electrolytes and creatinine should be monitored frequently. If hypotension occurs, the patient should be placed in a supine position, with salt and volume replacements given quickly.

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Agents acting on the renin-angiotensin system; angiotensin II antagonists and diuretics, ATC code: C09DA07

Actelsar HCT is a combination of an angiotensin II receptor antagonist, telmisartan, and a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide. The combination of these ingredients has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than either component alone. Actelsar HCT once daily produces effective and smooth reductions in blood pressure across the therapeutic dose range.

Mechanism of action

Telmisartan is an orally effective and specific angiotensin II receptor subtype 1 (AT1) antagonist. Telmisartan displaces angiotensin II with very high affinity from its binding site at the AT1 receptor subtype, which is responsible for the known actions of angiotensin II. Telmisartan does not exhibit any partial agonist activity at the AT1 receptor. Telmisartan selectively binds the AT1 receptor. The binding is long-lasting. Telmisartan does not show affinity for other receptors, including AT2 and other less characterised AT receptors. The functional role of these receptors is not known, nor is the effect of their possible overstimulation by angiotensin II, whose levels are increased by telmisartan. Plasma aldosterone levels are decreased by telmisartan. Telmisartan does not inhibit human plasma renin or block ion channels. Telmisartan does not inhibit angiotensin converting enzyme (kininase II), the enzyme which also degrades bradykinin. Therefore, it is not expected to potentiate bradykinin-mediated adverse events.

An 80 mg dose of telmisartan administered to healthy volunteers almost completely inhibits the angiotensin II evoked blood pressure increase. The inhibitory effect is maintained over 24 hours and still measurable up to 48 hours.

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazide diuretics is not fully known. Thiazides have an effect on the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. The diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, increases plasma renin activity, increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss, and decreases in serum potassium. Presumably through blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, co-administration of telmisartan tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. With hydrochlorothiazide, onset of diuresis occurs in 2 hours, and peak effect occurs at about 4 hours, while the action persists for approximately 6-12 hours.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle

Après la première dose de telmisartan, l'activité antihypertensive apparaît progressivement en 3 heures. La réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte 4 à 8 semaines après le début du traitement et est maintenue pendant le traitement à long terme. L'effet antihypertenseur persiste 24 heures après la prise et inclut les 4 heures précédant la dose suivante, comme l'indiquent les mesures de pression artérielle ambulatoires. Ceci est confirmé par les mesures effectuées au point d'effet maximal et immédiatement avant la dose suivante (jusqu'à des rapports maximaux constamment supérieurs à 80% après l'administration de doses de 40 et 80 mg de telmisartan dans des études cliniques contrôlées par placebo).

In patients with hypertension telmisartan reduces both systolic and diastolic blood pressure without affecting pulse rate. The antihypertensive efficacy of telmisartan is comparable to that of agents representative of other classes of antihypertensive medicinal products (demonstrated in clinical trials comparing telmisartan to amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, and lisinopril).

Après arrêt du traitement traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement aux valeurs avant le traitement sur une période de plusieurs jours sans signe d'hypertension de rebond.

L'incidence de la toux sèche était significativement plus faible chez les patients traités par le telmisartan par rapport à ceux recevant de l'angiotensine. Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été comparés lors d'essais cliniques comparant directement les deux traitements antihypertenseurs.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (traitement au Telmisartan seul et en association avec le Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, le ramipril et l'association de telmisartan et de ramipril sur les résultats cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus w Si vous avez des antécédents de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT, de maladie artérielle périphérique ou de diabète de type 2 accompagné de signes de lésions des organes cibles (par ex. rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro ou microalbuminurie), population à risque d'événements cardiovasculaires.

Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou l'association de telmisartan à 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), suivie pendant une période d'observation moyenne de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire à ramipril dans la réduction du critère d'évaluation principal composite du décès d'origine cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde non fatal, de l'AVC non fatal ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence du critère d'évaluation principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7%) et ramipril (16,5%). Le ratio de risque pour le telmisartan versus le ramipril était de 1,01 (IC 97,5% 0,93 - 1,10, p (non-infériorité) = 0,0019 avec une marge de 1,13). Le taux de mortalité toutes causes confondues était respectivement de 11,6% et 11,8% chez les patients traités par telmisartan et par ramipril.

Il a été démontré que Telmisartan était aussi efficace que le ramipril dans le critère de jugement secondaire prédéfini du décès par cardio-vasculaire, non infarctus du myocarde mortel et AVC non mortel [0,99 (IC 97,5% 0,90 - 1,08), p (non-infériorité = 0,0004], critère d'évaluation principal de l'étude de référence HOPE (étude d'évaluation de la prévention des conséquences cardiaques), qui avait effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé les patients intolérants à l'ECE-I présentant des critères d'inclusion par ailleurs similaires à ONTARGET au telmisartan à 80 mg (n = 2954) ou à un placebo (n = 2972), les deux La durée moyenne du suivi était de 4 ans et 8 mois Aucune différence statistiquement significative dans l'incidence du critère d'évaluation principal composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) a été trouvé [ 15,7% dans le telmisartan et 17,0% dans les groupes placebo avec un ratio de risque de 0,92 (IC à 95% de 0,81 à 1,05, p = 0,22)]. Il y avait des preuves d'un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo dans le critère d'évaluation secondaire composite prédéfini de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC à 95% 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Aucun effet bénéfique sur la mortalité cardiovasculaire n'a été mis en évidence (ratio de risque de 1,03, IC à 95% de 0,85 à 1,24).

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (sur le Telmisartan seul et en association avec le Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie du diabète chez les anciens combattants) ont examiné l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou de diabète de type 2 accompagnés de signes de lésions des organes cibles. Pour plus d'informations, voir ci-dessus la rubrique «Prévention cardiovasculaire».

VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour les autres inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés concomitamment chez les patients présentant une néphropathie diabétique. | || 1367

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study designed to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE-inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotension and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.

Cough and angioedema were less frequently reported in patients treated with telmisartan than in patients treated with ramipril, whereas hypotension was more frequently reported with telmisartan.

L'association de telmisartan avec le ramipril n'a pas ajouté d'avantage sur le ramipril ou le telmisartan seul. La mortalité CV et la mortalité toutes causes confondues étaient numériquement plus élevées avec la combinaison. De plus, l'incidence d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe sous association. Par conséquent, l'utilisation d'une association de telmisartan et de ramipril n'est pas recommandée dans cette population.

Dans le cadre de l'essai PRoFESS (schéma thérapeutique de prévention visant à éviter efficacement les seconds AVC) chez des patients de 50 ans et plus victimes d'un AVC , une incidence accrue de sepsis a été notée pour le telmisartan par rapport au placebo, 0,70% versus 0,49% [RR 1,43 (intervalle de confiance à 95%: 1,00-2,06)]; l'incidence de sepsis mortels a augmenté chez les patients prenant du telmisartan (0,33%) par rapport aux patients sous placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalle de confiance à 95% de 1,14 à 3,76)]. L'augmentation du taux d'occurrence de sepsis associé à l'utilisation de telmisartan peut être une conséquence du hasard ou être liée à un mécanisme actuellement inconnu.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement prolongé par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et morbidité cardiovasculaires.

Les effets de l'association à doses fixes de telmisartan / HCT sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.

Cancer de la peau sans mélanome:

Based on available data from epidemiological studies, cumulative dose-dependent association between HCTZ and NMSC has been observed. One study included a population comprised of 71,533 cases of BCC and of 8,629 cases of SCC matched to 1,430,833 and 172,462 population controls, respectively. High HCTZ use (≥50,000 mg cumulative) was associated with an adjusted OR of 1.29 (95% CI: 1.23-1.35) for BCC and 3.98 (95% CI: 3.68-4.31) for SCC. A clear cumulative dose response relationship was observed for both BCC and SCC. Another study showed a possible association between lip cancer (SCC) and exposure to HCTZ: 633 cases of lip-cancer were matched with 63,067 population controls, using a risk-set sampling strategy. A cumulative dose-response relationship was demonstrated with an adjusted OR 2.1 (95% CI: 1.7-2.6) increasing to OR 3.9 (3.0-4.9) for high use (~25,000 mg) and OR 7.7 (5.7-10.5) for the highest cumulative dose (~100,000 mg) (see also section 4.4).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats d'études relatives à l'hydrochlorothiazide de telmisartan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant d'hypertension (voir la rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'hypertension artérielle). utiliser).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de telmisartan ne semble pas affecter la pharmacocinétique de l'une ou l'autre substance chez les sujets en bonne santé.

Absorption

Telmisartan : Après administration orale, les concentrations maximales de telmisartan sont atteintes 0,5 à 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue du telmisartan à 40 mg et à 160 mg était de 42% et 58%, respectivement. L'alimentation réduit légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction d'environ 6% de la surface sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) avec le comprimé à 40 mg et d'environ 19% après une dose de 160 mg. Trois heures après l'administration du médicament, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan soit pris à jeun ou avec de la nourriture. La faible réduction de l'ASC ne devrait pas entraîner une réduction de l'efficacité thérapeutique. L'administration répétée de telmisartan dans le plasma ne s'accumule pas de manière significative.

Hydrochlorothiazide: Après l'administration orale de telmisartan / hydrochlorothiazide, les concentrations maximales d'hydrochlorothiazide sont atteintes environ 1,0 à 3,0 heures après l'administration. Sur la base de l'excrétion rénale cumulative de l'hydrochlorothiazide, la biodisponibilité absolue était d'environ 60%.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5%), principalement à l'albumine et à l'alpha-acide glycoprotéine. Le volume de distribution apparent du telmisartan est d'environ 500 litres, ce qui indique une liaison tissulaire supplémentaire.

L'hydrochlorothiazide contient 68% de protéines liées dans le plasma et son volume de distribution apparent est de 0,83 à 1,14 l / kg.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par conjugaison pour former un acylglucuronide pharmacologiquement inactif. Le glucuronide du composé d'origine est le seul métabolite identifié chez l'homme. Après une dose unique de 14 telmisartan marqué au C, le glucuronide représente environ 11% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pas dans le métabolisme du telmisartan.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme.

Élimination

Telmisartan: à la suite d'une administration intraveineuse ou orale. de 14 Le telmisartan marqué au C, la majeure partie de la dose administrée (> 97%) a été éliminée dans les fèces par excrétion biliaire. Seules des quantités infimes ont été trouvées dans l'urine. La clairance plasmatique totale du telmisartan après administration orale est> 1500 ml / min. La demi-vie d'élimination terminale était> 20 heures. || 1425

Hydrochlorothiazide is excreted almost entirely as unchanged substance in urine. About 60% of the oral dose is eliminated within 48 hours. Renal clearance is about 250-300 ml/min. The terminal elimination half-life of hydrochlorothiazide is 10-15 hours.

Linéarité / non-linéarité

Telmisartan: la pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n'est pas linéaire à partir de 20 - 160 mg avec des augmentations plus que proportionnelles des concentrations plasmatiques (C max et de l'AUC) à des doses croissantes.

L'hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique linéaire.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les personnes âgées et les personnes de moins de 65 ans.

Sexe || 1447

Plasma concentrations of telmisartan are generally 2-3 times higher in females than in males. In clinical trials however, no significant increases in blood pressure response or in the incidence of orthostatic hypotension were found in women. No dose adjustment is necessary. There was a trend towards higher plasma concentrations of hydrochlorothiazide in female than in male subjects. This is not considered to be of clinical relevance.

Insuffisance rénale

L'excrétion rénale ne contribue pas à la clairance du telmisartan. Sur la base d'une expérience modeste chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min, moyenne d'environ 50 ml / min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémodialyse. Chez les patients insuffisants rénaux, le taux d'élimination de l'hydrochlorothiazide est réduit. Dans une étude typique chez des patients présentant une clairance moyenne de la créatinine de 90 ml / min, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide était augmentée. Chez les patients fonctionnellement anéphriques, la demi-vie d'élimination est d'environ 34 heures.

Insuffisance hépatique

Des études pharmacocinétiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue allant jusqu'à près de 100%. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de sécurité précliniques conduites avec l'administration concomitante de telmisartan et d'hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans l'intervalle thérapeutique clinique n'ont entraîné aucun autre signe déjà observé lors de l'administration de l'une ou l'autre substance. Les résultats toxicologiques observés semblent n'avoir aucun intérêt pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Les résultats toxicologiques également bien connus d'études précliniques avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II étaient: une réduction des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), modifications de l'hémodynamique rénale (augmentation de l'azote uréique du sang et de la créatinine), augmentation de l'activité de la rénine plasmatique, hypertrophie / hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésion de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques pourraient être prévenues / améliorées par la supplémentation en solution de chlorure de sodium par voie orale et le logement en groupe d'animaux. Chez le chien, une dilatation tubulaire rénale et une atrophie ont été observées. Ces résultats sont considérés comme étant dus à l'activité pharmacologique du telmisartan.

Aucun signe évident d'effet tératogène n'a été observé, toutefois à des doses toxiques de telmisartan, un effet sur le développement postnatal des progénitures, notamment poids corporel et ouverture des yeux retardée ont été observés.

Le Telmisartan n'a montré aucun signe de mutagénicité ni d'activité clastogène significative dans in vitro ni aucun signe de cancérogénicité dans rats et souris. Des études avec l'hydrochlorothiazide ont montré des preuves équivoques d'un effet génotoxique ou cancérogène dans certains modèles expérimentaux. Cependant, l'expérience humaine étendue avec l'hydrochlorothiazide n'a pas montré d'association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

Pour le potentiel foetotoxique de l'association telmisartan / hydrochlorothiazide, voir rubrique 4.6.

6. Pharmaceutical particulars
6.1 Liste des excipients

Stéarate de magnésium (E470b)

Hydroxyde de potassium

Méglumine

Povidone

Glycolate d'amidon sodique (type A)

Cellulose microcristalline

Mannitol (E421) || 1493

6.2 Incompatibilities

Non applicable.

6.3 Durée de conservation

Pour les blisters Al / Al et le contenant pour comprimés en HDPE:

2 ans.

Pour Al / Blister PVC / PVDC:

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

Blisters Al / Al et conteneur pour comprimés en PEHD:

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Blister alu / PVC / PVDC:

Ne pas conserver au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu du récipient

Blister Al / Al, blister en Al / PVC / PVDC et flacon en PEHD avec capuchon en LDPE et agent dessiccant en PEHD avec remplissage en silice.

Blister en Al / Al: 14, 28 , 30, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Actelsar HCT 40 mg / 12,5 mg, comprimés

Al / PV Blister C / PVDC: 28, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Actelsar HCT comprimés à 80 mg / 12,5 mg

Blister à l'aluminium / PVC / PVDC: 14, 28, 56, 84, 90 et 98 comprimés

Contenant pour comprimés: 30, 90 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et traitement autre traitement

Pas d'exigences particulières.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8 Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

Actelsar HCT 40 mg / 12.5 mg, comprimés

EU / 1/13/817/043

EU / 1/13 / 817/001

EU / 1/13/817/042

EU / 1/13/817/002

EU / 1/13/817 / 003

EU / 1/13/817/004

EU / 1/13/817/005

EU / 1/13/817/006 | || 1583

EU/1/13/817/007

EU / 1/13/817/008

EU / 1/13/817/009

EU / 1/13/817/010

EU / 1/13/817/011

EU / 1/13/817/012

EU/1/13/817/013

Actelsar HCT comprimés à 80 mg / 12,5 mg

EU / 1/13/817/014

UE / 1/13/817/015

EU / 1/13/817/044

EU / 1/13/817/016

EU / 1 / 13/817/017

EU / 1/13/817/018

EU / 1/13/817/019

EU / 1/13 / 817/020

EU / 1/13/817/021

EU / 1/13/817/022

EU / 1/13/817 / 023 || 1623

EU/1/13/817/024

EU / 1/13/817/025

EU / 1/13/817/026

EU / 1/13/817/027

EU / 1/13/817/028

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 13 mars 2013

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

11 décembre 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. .