Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Tildiem Retard 120 mg, comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 120 mg de la substance active chlorhydrate de diltiazem. Contient également 69,4 mg de saccharose et 17,97 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé enrobé, convexe, rond, blanc à blanc cassé.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension et angine de poitrine légères à modérées.

4.2 Posologie et mode d'administration

Comprimés Tildiem Retard doit être avalé entier avec un peu d'eau et ne doit pas être écrasé ni mâché. || 260

Patients should be advised that the tablet membrane may pass through the gastro- intestinal tract unchanged.

Tildiem ) est disponible dans une gamme de présentations pour permettre d’ajuster la posologie en fonction des besoins individuels du patient. Une titration soigneuse de la dose doit être envisagée le cas échéant, car la réponse de chaque patient peut varier. Lorsque vous passez d'un type de formulation de Tildiem à un autre, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie jusqu'à obtention d'une réponse satisfaisante. Pour garantir la cohérence de la réponse une fois que celle-ci est établie, en particulier dans les formulations à libération prolongée, Tildiem Retard 90 mg et 120 mg doit toujours être prescrit sous son nom de marque. || 270

Adults:

Angina and hypertension:

The usual starting dose is one tablet (90mg or 120mg) twice daily. Patient responses may vary and dosage requirements can differ significantly between individual patients. Higher divided doses up to 480mg/day have been used with benefit in some angina patients especially in unstable angina. Doses of 360mg/day may be required to provide adequate BP control in hypertensive patients.

Personnes âgées et patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale:

La fréquence cardiaque doit être surveillée chez ces patients. si elle tombe en dessous de 50 battements par minute, la dose ne doit pas être augmentée.

Angine de poitrine:

La dose initiale recommandée est d'un comprimé de Tildiem 60 mg deux fois par jour. Cette dose peut être augmentée à un comprimé Tildiem Retard de 90 mg ou de 120 mg deux fois par jour.

Hypertension artérielle:

La dose initiale doit être d'un comprimé Tildiem Retard de 120 mg par jour. Une adaptation posologique à un comprimé Tildiem Retard de 90 mg ou de 120 mg deux fois par jour peut être nécessaire.

Enfants:

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Par conséquent, le diltiazem n’est pas recommandé chez l’enfant.

4.3 Contre-indications

Syndrome des sinus, bloc AV du 2e ou du 3e degré chez les patients sans stimulateur fonctionnel.

Bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute).

Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.

Allaitement.

Utilisation concomitante avec une perfusion de dantrolène (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) .

Hypersensibilité au diltiazem ou à l’un des excipients. Association avec l'ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase prenez ce médicament.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie (risque d'exacerbation) ou un bloc AV du 1er degré ou un intervalle PR prolongé détectés sur l'électrocardiogramme (risque d'exacerbation et plus rarement). , du bloc complet).

Une augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem peut être observée chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les contre-indications et les précautions doivent être soigneusement observées et une surveillance étroite, en particulier de la fréquence cardiaque, doit être effectuée au début du traitement.

En cas d'anesthésie générale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est prendre du diltiazem. Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent potentialiser la dépression de la contractilité, de la conductivité et de l'automaticité cardiaques, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques.

Le traitement par le diltiazem peut être associé à des troubles de l'humeur, notamment une dépression (voir section 4.5). 4,8). La reconnaissance précoce des symptômes pertinents est importante, en particulier chez les patients prédisposés. Dans de tels cas, l'arrêt du médicament doit être envisagé.

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de développer une obstruction intestinale.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant un diabète sucré latent ou manifeste en raison d'une possible augmentation de la glycémie.

The use of diltiazem may induce bronchospasm, including asthma aggravation, especially in patients with preexisting bronchial hyper-reactivity. Cases have also been reported after dose increase. Patients should be monitored for signs and symptoms of respiratory impairment during diltiazem therapy.

4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d’interaction

Association contre-indiquée pour des raisons de sécurité:

Dantrolène (perfusion) || 331

Lethal ventricular fibrillation is regularly observed in animals when intravenous verapamil and dantrolene are administered concomitantly.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Ivabradine

L'utilisation concomitante d'ivabradine est contre-indiquée en raison de l'effet supplémentaire d'abaissement de la fréquence cardiaque. du diltiazem à l'ivabradine (voir rubrique 4.3)

Associations nécessitant des précautions:

Alpha-antagonistes

Intensification des effets antihypertenseurs. Un traitement concomitant par alpha-antagonistes peut produire ou aggraver une hypotension. L’association diltiazem et d’un antagoniste alpha ne doit être envisagée qu’avec une surveillance stricte de la pression artérielle.

Bêta-bloquants

Possibilité de troubles du rythme (bradycardie prononcée, arrêt du sinus), sino- troubles de la conduction atriale et atrio-ventriculaire et insuffisance cardiaque (effet synergique).

Une telle association ne doit être utilisée que sous surveillance clinique et électrocardiographique, en particulier au début du traitement.

Un risque accru de dépression a été signalé lors de l'administration concomitante de diltiazem et de bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

Amiodarone, digoxine

Risque accru de bradycardie; la prudence est de rigueur lorsque ceux-ci sont associés au diltiazem, en particulier chez les sujets âgés et lorsque des doses élevées sont utilisées.

Agents antiarythmiques

Le diltiazem ayant des propriétés antiarythmiques, sa prescription concomitante avec d'autres agents antiarythmiques n'est pas recommandée en raison du risque d'augmentation des effets indésirables cardiaques en raison d'un effet additif. Cette association ne doit être utilisée que sous surveillance clinique et électrocardiographique rapprochée.

Dérivés du nitrate:

Augmentation des effets hypotenseurs et de la perte de conscience (effets vasodilatateurs additifs). Chez tous les patients traités par antagonistes du calcium, la prescription de dérivés du nitrate ne doit être effectuée qu'à des doses progressivement croissantes.

Ciclosporine

Augmentation des taux de ciclosporine dans le sang. Il est recommandé de réduire la dose de ciclosporine, de surveiller la fonction rénale, de doser les taux de ciclosporine circulante et d'ajuster la dose pendant le traitement d'association et après son arrêt.

Phénytoïne

En cas d'administration concomitante de phénytoïne, le diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne.

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne

Produit de contraste aux rayons X || Les effets cardiovasculaires d'un bolus intraveineux d'un produit de contraste aux rayons X ionique, tel que l'hypotension, peuvent être augmentés chez les patients traités par le diltiazem.

Cardiovascular effects of an intravenous bolus of an ionic X-ray contrast media, such as hypotension, may be increased in patients treated with diltiazem.

Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients recevant simultanément du diltiazem et un produit de contraste aux rayons X. médias

Carbamazépine

Augmentation des taux de carbamazépine en circulation. Il est recommandé de doser les concentrations plasmatiques de carbamazépine et d'ajuster la dose si nécessaire.

Théophylline

Augmentation des taux de théophylline circulants.

H 2 agents (cimétidine et ranitidine)

Augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem. Les patients recevant actuellement un traitement par diltiazem doivent être étroitement surveillés lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par des agents anti-H 2. Un ajustement de la dose quotidienne de diltiazem peut être nécessaire.

Rifampicine

Risque de diminution des taux plasmatiques de diltiazem après l'initiation du traitement par la rifampicine. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par la rifampicine.

Lithium

Risque d'augmentation de la neurotoxicité induite par le lithium.

Antiplaquettaires || 441

In a pharmacodynamic study, diltiazem was shown to inhibit platelet aggregation. Although the clinical significance of this finding is unknown, potential additive effects when used with antiplatelet drugs should be considered.

Combinaisons à prendre en compte:

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) de la concentration plasmatique de diltiazem dans les cas d'administration concomitante avec un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 a été documentée. Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois). Les patients qui consomment du jus de pamplemousse doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une augmentation des effets indésirables du diltiazem. Le jus de pamplemousse doit être évité si une interaction est suspectée. Diltiazem est également un inhibiteur de l’isoforme CYP3A4. La co-administration avec d'autres substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'un des médicaments co-administrés. L'administration concomitante de diltiazem et d'un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Statines:

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu’il augmentait significativement l’ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de diltiazem et de statines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple, l'atorvastatine, la fluvastatine et la simvastatine). Un ajustement de la dose de statine peut être nécessaire (voir également les informations sur le produit de la statine concernée). Dans la mesure du possible, il est recommandé d'utiliser une statine non métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, la pravastatine) avec du diltiazem.

Cilostazol || 460

Inhibition of cilostazol metabolism (CYP3A4). Diltiazem has been shown to increase cilostazol exposure and to enhance its pharmacological activity.

Benzodiazépines (midazolam, triazolam)

Le diltiazem augmente de manière significative les concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie . Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à action brève, métabolisées par la voie du CYP3A4, chez les patients prenant du diltiazem.

Corticostéroïdes (méthylprednisolone): || 472

Diltiazem can increase methylprednisolone levels (through inhibition of CYP3A4 and possible inhibition of P-glycoprotein). The patient should be monitored when initiating methylprednisolone treatment. An adjustment to the dose of methylprednisolone may be necessary.

General Information To Be Taken Into Account:

Due to the potential for additive effects, caution and careful titration are necessary in patients receiving diltiazem concomitantly with other agents known to affect cardiac contractility and/or conduction.

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Pregnancy: There are very limited data from the use of diltiazem in pregnant patients. Diltiazem has been shown to have reproductive toxicity (see section 5.3) in certain animal species (rat, mice, rabbit). Diltiazem is therefore not recommended during pregnancy, as well as in women of child-bearing potential not using effective contraception.

Breast feeding: as this drug is excreted in breast milk, breast feeding whilst taking diltiazem is contraindicated.

4.7 Effects on ability to drive and use machines

On the basis of reported adverse drug reactions, i.e. dizziness (common), malaise (common), the ability to drive and use machines could be altered. However, no studies have been performed.

4.8 Undesirable effects

The following CIOMS frequency rating is used, when applicable: Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to ≤1/100); rare (≥1/10,000 to ≤1/1,000); very rare (≤1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data).

Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.

Very common

Common

Uncommon

Rare

Not known

Blood and lymphatic system disorders

Thrombocytopenia

Psychiatric disorders

Nervousness, insomnia

Mood changes including depression

Nervous system disorders

Headache, dizziness

Extrapyramidal syndrome

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Bronchospasm (including asthma aggravation)

Cardiac disorders

Atrioventricular block (may be of first, second or third degree; bundle branch block may occur), palpitations

Bradycardia

Sinoatrial block, congestive heart failure

sinus arrest, cardiac arrest (asystole)

Vascular disorders

Flushing

Orthostatic hypotension

Vasculitis (including leukocytoclastic vasculitis)

Gastrointestinal disorders

Constipation, dyspepsia, gastric pain, nausea

Vomiting, diarrhea

Dry mouth

Gingival hyperplasia

Metabolism and nutrition disorders

Hyperglycemia

Hepatobiliary disorders

Hepatic enzymes increase (AST, ALT, LDH, ALP increase)

Hepatitis

Skin and subcutaneous tissue disorders

Erythema

Urticaria

Photosensitivity (including lichenoid keratosis at sun exposed skin areas), angioneurotic oedema, rash, erythema multiforme (including Steven-Johnson's syndrome and toxic epidermal necrolysis), sweating, exfoliative dermatitis, acute generalized exanthematous pustulosis, occasionally desquamative erythema with or without fever

Reproductive system and breast disorders

Gynecomastia

General disorders and administration site conditions

Peripheral oedema

Malaise

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store.

4.9 Overdose

The clinical effects of acute overdose can involve pronounced hypotension leading to collapse, sinus bradycardia with or without isorhythmic dissociation, sinus arrest, atrioventricular conduction disturbances and cardiac arrest.

Treatment, under hospital supervision, will include gastric lavage, osmotic diuresis. Conduction disturbances may be managed by temporary cardiac pacing.

Proposed corrective treatments: atropine, vasopressors, inotropic agents, glucagon and calcium gluconate infusion.

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Calcium Channel Blockers; Benzothiazepine derivatives, ATC code: C08DB01

Tildiem is a calcium antagonist. It restricts the slow channel entry of calcium into the cell and so reduces the liberation of calcium from stores in the sarcoplasmic reticulum. This results in a reduction of the amount of available intracellular calcium reducing myocardial oxygen consumption. It increases exercise capacity and improves all indices of myocardial ischaemia in the angina patient. Tildiem relaxes large and small coronary arteries and relieves the spasm of vasospastic (Prinzmetal's) angina and the response to catecholamines but has little effect on the peripheral vasculature. There is therefore no possibility of reflex tachycardia. A small reduction in heart rate occurs which is accompanied by an increase in cardiac output, improved myocardial perfusion and reduction of ventricular work. In animal studies, Tildiem protects the myocardium against the effects of ischaemia and reduces the damage produced by excessive entry of calcium into the myocardial cell during reperfusion.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le diltiazem est bien absorbé (90%) par des volontaires sains après une administration orale.

Ces formulations d'hydrochlorure de diltiazem assurent une absorption prolongée de l'ingrédient actif. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 à 8 heures après l'administration de la dose.

La biodisponibilité de cette formulation de diltiazem est d'environ 90% de celle du comprimé classique. La demi-vie plasmatique apparente moyenne est de 7 à 8 heures.

Le diltiazem est lié à 80 à 85% aux protéines plasmatiques. Il est largement métabolisé par le foie.

Le principal métabolite circulant, le N-monodesméthyl diltiazem, représente environ 35% du diltiazem en circulation.

Moins de 5% du diltiazem est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Pendant l'administration à long terme à un patient, les concentrations plasmatiques de diltiazem restent constantes.

Les concentrations plasmatiques moyennes chez les sujets âgés et chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique sont supérieures à chez les sujets jeunes.

Le diltiazem et ses métabolites sont mal dialysés.

Il a été démontré que les formulations à deux fois par jour de diltiazem avaient des profils pharmacocinétiques différents. Il n'est donc pas conseillé de les remplacer par des marques différentes. | 5.3 | Données de sécurité précliniques

5.3 Preclinical safety data

Grossesse: des études de reproduction ont été menées chez la souris, le rat et le lapin. L'administration de doses allant de 4 à 6 fois (selon les espèces) la limite supérieure de la plage posologique optimale dans les essais cliniques (480 mg par jour ou 8 mg / kg par jour pour un patient de 60 kg) a entraîné une létalité des embryons et du fœtus. Ces études ont révélé, chez une espèce ou une autre, une propension à causer des anomalies fœtales du squelette, du cœur, de la rétine et de la langue. On a également observé des réductions du poids individuel précoce des petits, de leur survie, ainsi que des délais d'accouchement prolongés et une incidence accrue de mortinatalité.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Citrate de dihydrogène sodique

Povidone de saccharose || 787

Magnesium stearate

Macrogol 6000

Enrobage:

Saccharose

Enrobage polymère Tributyl

Acétylcitrate Sodium hydrogène

carbonate d'éthyle vanilline

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de vie

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Les comprimés Tildiem Retard sont recouverts d’une membrane polymère poreuse qui permet au diltiazem de se diffuser hors du comprimé à un rythme progressif. Cette membrane peut traverser le tractus gastro-intestinal sans aucune modification. Cela n'a aucune incidence sur l'efficacité du produit.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 ou 56 comprimés en bandes de PVC / feuilles || | 819

14 or 56 tablets in aluminium / (oPA/aluminium/PVC) blisters

56 ou 100 comprimés dans des produits de sécurité

56 ou 100 comprimés dans une bouteille en verre

Pas dans tous les conditionnements peut être commercialisé.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Aventis Pharma Limited

One Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS || | 843

UK

ou en tant que

Sanofi-aventis ou Sanofi

One Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS

UK

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0642

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 18 avril 1991

Date du dernier renouvellement: 28 août 2003

10. Date de révision du texte

19 novembre 2018

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM