Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Clexane ® Seringues 2 000 UI (20 mg) / 0,2 ml, solution injectable en seringue préremplie

Clexane ® Seringues 4 000 UI (40 mg) / 0,4 ml de solution injectable en seringues préremplies

Clexane® Seringues 6 000 UI (60 mg) / 0,6 ml de solution injectable en seringues préremplies

Clexane ® Syringes 8,000 IU (80 mg)/0.8 ml solution for injection in pre-filled syringes

Clexane ® Seringues 10 000 UI (100 mg) / 1 ml de solution injectable en seringues préremplies

2. Composition qualitative et quantitative

2 000 UI (20 mg) / 0,2 ml

Chaque seringue préremplie contient une activité énoxaparine sodique de 2 000 UI anti-Xa (équivalent à 20 mg) dans 0,2 ml eau pour préparations injectables.

4 000 UI (40 mg) / 0,4 ml

Chaque seringue préremplie contient 4 000 UI d'énoxaparine sodique (équivalent à 40 mg) dans 0,4 ml eau pour préparations injectables.

6 000 UI (60 mg) / 0,6 ml

Chaque seringue préremplie contient une activité énoxaparine sodique de 6 000 UI anti-Xa (équivalent à 60 mg) dans 0,6 ml eau pour préparations injectables.

8 000 UI (80 mg) / 0,8 ml

Chaque seringue préremplie contient une activité énoxaparine sodique de 8 000 UI anti-Xa (équivalent à 80 mg) dans 0,8 ml eau pour préparations injectables.

10 000 UI (100 mg) / 1,0 ml

Chaque seringue préremplie contient une activité énoxaparine sodique de 10 000 UI anti-Xa (équivalent à 100 mg) dans 1,0 ml eau pour préparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

L'énoxaparine sodique est un produit biologique substance ical obtenue par dépolymérisation alcaline de l’ester benzylique d’héparine dérivé de la muqueuse intestinale de porc.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringues préremplies.

Solution claire, incolore à jaunâtre, valeur du pH de 5,5-7,5.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les seringues Clexane sont indiquées chez l'adulte pour:

• Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients chirurgicaux à risque modéré ou élevé, en particulier ceux qui subissent une chirurgie orthopédique ou générale, y compris une chirurgie du cancer.

• Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients médicaux présentant une maladie aiguë (telle qu'une insuffisance cardiaque aiguë, une insuffisance respiratoire, des infections graves ou des maladies rhumatismales) et une mobilité réduite avec un risque accru de thromboembolie veineuse.

• Traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, à l'exclusion des PE susceptibles de nécessiter un traitement thrombolytique ou une intervention chirurgicale.

• Prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant la hémodialyse .

• Syndrome coronarien aigu:

- Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (NSTEMI), associé à l'acide acétylsalicylique par voie orale.

- Treatment of acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) including patients to be managed medically or with subsequent percutaneous coronary intervention (PCI).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale à risque modéré ou élevé

Le risque thromboembolique individuel des patients peut être estimé à l'aide d'un modèle de stratification du risque validé.

thromboembolisme, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 2 000 mg / kg. IU (20 mg) une fois par jour par injection sous-cutanée (SC). L’initiation préopératoire (2 heures avant la chirurgie) de l’énoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) s’est révélée efficace et sans danger en chirurgie à risque modéré.

Chez les patients à risque modéré, le traitement à l’énoxaparine sodique doit être maintenu pendant une période minimale de 7 à 10 jours, quel que soit le statut de récupération (par exemple, la mobilité). La prophylaxie doit être poursuivie jusqu'à ce que la mobilité du patient ne soit plus significativement réduite.

• Chez les patients à risque thromboembolique élevé, la dose recommandée d'énoxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, par injection sous-cutanée. commencé 12 heures avant la chirurgie. S'il est nécessaire d'initier un traitement prophylactique préopératoire au sodium énoxaparine avant 12 heures (par exemple, patient à risque élevé en attente d'une chirurgie orthopédique différée), la dernière injection doit être administrée au plus tard 12 heures avant l'intervention et reprise 12 heures après l'opération. || 340

o For patients who undergo major orthopaedic surgery an extended thromboprophylaxis up to 5 weeks is recommended.

o Pour les patients présentant un risque élevé de thromboembolie veineuse (TEV) et subissant une chirurgie abdominale ou pelvienne pour cancer, une thromboprophylaxie prolongée allant jusqu'à 4 semaines est recommandée.

Prophylaxie du thromboembolie veineux en médecine patients

La dose recommandée d'énoxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour par injection sous-cutanée.

Le traitement à l’énoxaparine sodique est prescrit pendant au moins 6 à 14 jours, quel que soit l’état de récupération (p. Ex. Mobilité). Le bénéfice n’est pas établi pour un traitement de plus de 14 jours.

Traitement de la TVP et de la PE

L’énoxaparine sodique peut être administrée par voie sous-cutanée soit par injection une fois par jour à 150 UI / kg ( 1,5 mg / kg) ou en injections deux fois par jour de 100 UI / kg (1 mg / kg).

Le schéma thérapeutique doit être choisi par le médecin sur la base d'une évaluation individuelle incluant une évaluation du risque thromboembolique et de le risque de saignement. Le schéma posologique de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) administré une fois par jour doit être utilisé chez les patients non compliqués présentant un faible risque de récurrence de la TEV. Le schéma posologique de 100 UI / kg (1 mg / kg) administré deux fois par jour doit être utilisé chez tous les autres patients, tels que ceux souffrant d'obésité, présentant une PE symptomatique, un cancer, une TEV récurrente ou une thrombose proximale (veine iliaque).

Le traitement à l’énoxaparine sodique est prescrit pour une période moyenne de 10 jours. Un traitement anticoagulant oral doit être instauré le cas échéant (voir «Basculement entre énoxaparine sodique et anticoagulants oraux» à la fin de la rubrique 4.2).

Prévention de la formation de thrombus au cours de l'hémodialyse | 366

The recommended dose is 100 IU/kg (1 mg/kg) of enoxaparin sodium.

Pour les patients présentant un risque élevé d’hémorragie, la dose doit être réduite à 50 UI / kg (0,5 mg / kg) accès ou 75 UI / kg (0,75 mg / kg) pour un accès vasculaire unique.

Au cours de l'hémodialyse, l'énoxaparine sodique doit être introduite dans la ligne artérielle du circuit au début de la séance de dialyse. L'effet de cette dose est généralement suffisant pour une séance de 4 heures. toutefois, si des anneaux de fibrine sont trouvés, par exemple après une session plus longue que la normale, une dose supplémentaire de 50 UI à 100 UI / kg (0,5 à 1 mg / kg) peut être administrée.

Pas de données disponibles chez les patients utilisant l'énoxaparine sodique à des fins prophylactiques ou thérapeutiques et lors de séances d'hémodialyse.

Syndrome coronarien aigu: traitement de l'angor instable et du NSTEMI et du traitement du STEMI aigu || 378 == = • Pour le traitement de l’angor instable et de NSTEMI, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures par injection sous-cutanée administrée en association avec un traitement antiplaquettaire. Le traitement doit être maintenu pendant au moins 2 jours et poursuivi jusqu'à la stabilisation clinique. La durée habituelle du traitement est de 2 à 8 jours.

• For treatment of unstable angina and NSTEMI, the recommended dose of enoxaparin sodium is 100 IU/kg (1 mg/kg) every 12 hours by SC injection administered in combination with antiplatelet therapy. Treatment should be maintained for a minimum of 2 days and continued until clinical stabilization. The usual duration of treatment is 2 to 8 days.

L'acide acétylsalicylique est recommandé chez tous les patients sans contre-indication à une dose initiale de charge orale de 150 à 300 mg (chez les patients n'ayant jamais reçu d'acide acétylsalicylique) et à une dose d'entretien de 75 à 325 mg / jour à long terme stratégie de traitement.

• Pour le traitement de STEMI aigu, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est un bolus intraveineux unique de 3 000 UI (30 mg) plus une dose de 100 UI / kg (1 mg / kg). ) Dose suivie de 100 UI / kg (1 mg / kg) administrées par voie orale toutes les 12 heures (maximum 10 000 UI (100 mg) pour chacune des deux premières doses SC). Un traitement antiplaquettaire approprié, tel que l'acide acétylsalicylique par voie orale (75 mg à 325 mg une fois par jour), doit être administré en même temps, sauf contre-indication. La durée recommandée du traitement est de 8 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, selon la première éventualité. Lorsqu'il est administré en association avec un agent thrombolytique (spécifique de la fibrine ou non), l'énoxaparine sodique doit être administrée 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement par fibrinolytique.

o Pour les posologies chez les patients ≥ 75 Pour les patients traités avec une PCI, si la dernière dose d'enoxaparine sodique SC a été administrée moins de 8 heures avant le gonflage du ballonnet, aucune autre dose n'est nécessaire. Si la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflage du ballon, un bolus intraveineux de 30 UI / kg (0,3 mg / kg) d’énoxaparine sodique doit être administré.

o For patients managed with PCI, if the last dose of enoxaparin sodium SC was given less than 8 hours before balloon inflation, no additional dosing is needed. If the last SC administration was given more than 8 hours before balloon inflation, an IV bolus of 30 IU/kg (0.3 mg/kg) enoxaparin sodium should be administered.

Population pédiatrique

The safety and efficacy of enoxaparin sodium in paediatric population have not been established.

Personnes âgées

Pour toutes les indications sauf STEMI, aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas de maladie rénale. est altéré (voir ci-dessous «insuffisance rénale» et rubrique 4.4).

Pour le traitement de STEMI aigu chez les patients âgés de 75 ans et plus, aucun bolus IV initial ne doit être utilisé. Commencer la dose avec 75 UI / kg (0,75 mg / kg) SC toutes les 12 heures (maximum 7 500 UI (75 mg) pour chacune des deux premières doses SC uniquement, suivie par une dose de 75 UI / kg (0,75 mg / kg) SC pour les doses restantes). Pour la posologie chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale, voir ci-dessous «Insuffisance rénale» et la rubrique 4.4.

Insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 5.1 et suivantes). 5.2) et des précautions doivent être prises chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2)

• Insuffisance rénale grave

L'énoxaparine sodique n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <15 ml>

Dosage table for patients with severe renal impairment (creatinine clearance [15-30] ml/min):

Indication

Schéma posologique

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse | || 433

2,000 IU (20 mg) SC once daily

Traitement de la TVP et de la PE

100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC une fois par jour | || 442

Treatment of unstable angina and NSTEMI

100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC une fois par jour

Traitement du STEMI aigu (patients de moins de 75 ans)

Traitement STEMI aigu (patients de plus de 75 ans)

1 x 3000 UI (30 mg) en bolus IV plus 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel, puis 100 UI / kg (1 mg / kg) ) Poids corporel SC toutes les 24 heures

Pas de bolus IV initial, 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC, puis 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC toutes les 24 heures.

Les ajustements posologiques recommandés ne s'appliquent pas à l'indication d'hémodialyse.

• Insuffisance rénale modérée à modérée

Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine 30-50 ml / min) et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min), une surveillance clinique attentive est conseillée.

Mode d'administration

Les seringues Clexane ne doivent pas être administrées par voie intramusculaire.

Pour la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse après une chirurgie, le traitement de la TVP et de l'EP, traitement de l’angor instable et de NSTEMI, l’énoxaparine sodique doit être administrée par injection SC.

• Pour le traitement de l’ STEMI aigu, le traitement doit être instauré avec une injection unique par bolus IV immédiatement suivie par une injection SC.

• For the prevention of thrombus formation in the extracorporeal circulation during haemodialysis, it is administered through the arterial line of a dialysis circuit.

La seringue préremplie est prête à l'emploi.

• Technique d'injection SC:

L'injection doit être faite de préférence lorsque le patient est allongé. L'énoxaparine sodique est administrée par injection SC profonde.

N'expulsez pas la bulle d'air de la seringue avant l'injection pour éviter la perte de médicament lorsque vous utilisez des seringues préremplies. Lorsque la quantité de médicament à injecter doit être ajustée en fonction du poids corporel du patient, utilisez les seringues préremplies graduées pour atteindre le volume requis en éliminant l'excès avant l'injection. Veuillez noter que, dans certains cas, il est impossible d'obtenir une dose exacte en raison des graduations de la seringue. Dans ce cas, le volume doit être arrondi à la graduation la plus proche.

L'administration doit s'effectuer en alternance entre la paroi abdominale antérolatérale ou postérolatérale gauche et droite.

Toute la longueur de l'aiguille doit être introduite verticalement dans un pli cutané maintenu délicatement entre l'index. Le pli cutané ne doit pas être libéré avant la fin de l'injection. Ne frottez pas le site d'injection après l'administration.

Le système de sécurité est activé à la fin de l'injection.

En cas d'auto-administration, il est recommandé au patient de suivre les instructions fournies. dans la notice d’information au patient incluse dans l’emballage de ce médicament.

• Injection IV (en bolus) (indication STEMI aiguë uniquement):

Pour le traitement de STEMI aigu, un traitement doit être instauré. avec une injection bolus IV unique immédiatement suivie d'une injection SC.

Pour l'injection IV, le flacon multidose ou la seringue préremplie peuvent être utilisés.

L'énoxaparine sodique doit être administrée par voie intraveineuse. Il ne devrait pas être mélangé ou co-administré avec d'autres médicaments. Pour éviter le mélange possible d'énoxaparine sodique avec d'autres médicaments, l'accès intraveineux choisi doit être rincé avec une quantité suffisante de solution saline ou de solution de dextrose avant et après l'administration intraveineuse d'énoxaparine sodique en bolus intraveineux pour éliminer le médicament. L'énoxaparine sodique peut être administrée en toute sécurité avec une solution saline normale (0,9%) ou 5% de dextrose dans de l'eau.

o Bolus initial de 3 000 UI (30 mg)

Pour les 3 000 UI initiales ( 30 mg) en utilisant une seringue préremplie graduée en sodium énoxaparine, expulsez le volume excessif pour ne conserver que 3 000 UI (30 mg) dans la seringue. La dose de 3 000 UI (30 mg) peut ensuite être directement injectée dans la canule intraveineuse.

o Bolus supplémentaire pour PCI lorsque la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflage du ballon

Pour les patients traités par PCI, un bolus IV supplémentaire de 30 UI / kg (0,3 mg / kg) doit être administré si la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflage du ballon.

Pour assurer l'exactitude du petit volume à injecter, il est recommandé de diluer le médicament à 300 UI / ml (3 mg / ml).

Pour obtenir un taux d'utilisation de 300 UI / ml (3 mg / ml) En utilisant une seringue préremplie d’enoxaparine sodique à 6 000 UI (60 mg), il est recommandé d’utiliser une poche à perfusion de 50 ml (c’est-à-dire en utilisant une solution saline normale (0,9%) ou du dextrose à 5% dans l’eau) comme suit: | 516

Withdraw 30 ml from the infusion bag with a syringe and discard the liquid. Inject the complete contents of the 6,000 IU (60 mg) enoxaparin sodium pre-filled syringe into the 20 ml remaining in the bag. Gently mix the contents of the bag. Withdraw the required volume of diluted solution with a syringe for administration into the IV line.

Une fois la dilution complétée, le volume à injecter peut être calculé à l'aide de la formule suivante [Volume de solution diluée (ml) = Poids du patient (kg) x 0,1] ou à l'aide du tableau ci-dessous. Il est recommandé de préparer la dilution immédiatement avant l'utilisation.

Volume à injecter par voie intraveineuse une fois la dilution terminée à une concentration de 300 UI (3 mg) / ml.

Poids

Dose requise

30 UI / kg (0,3 mg / kg)

Volume à injecter après dilution à une concentration finale de 300 UI (3 mg) / ml

[kg]

UI

[mg]

[ml]

45

1350

13.5

4.5

50

1500

15

5

55

1650

16.5

5.5

60 || | 602

1800

18

6

65

1950

19.5

6.5

70

2100

21

7

75

2250

22.5

7.5

80

2400

24

8

85

2550

25.5

8.5

90

2700 || | 677

27

9

95

2850

Téléphone

28.5

9.5

100

3000

30

10

105

3150

31.5

10.5

110

3300

33

11

115

3450

34.5

11.5

120

3600

36 || | 752

12

125

3750

37.5 | || 764

12.5

130

3900

39

13

135

4050

40.5

13.5

140

4200

42

14

145

4350

43.5

14.5

150

4500

45

15

• Injection dans la ligne artérielle:

Elle est administrée par la ligne artérielle d'un circuit de dialyse pour la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse.

Basculement entre énoxaparine sodique et anticoagulants oraux

Il est nécessaire d'intensifier le suivi clinique et les tests de laboratoire [antagonistes du sodium et des antagonistes de la vitamine K (VKA)

) pour intensifier le suivi clinique et les tests de laboratoire effet de la VKA.

Comme il faut attendre longtemps avant que la VKA atteigne son effet maximal, le traitement par énoxaparine sodique doit être poursuivi à dose constante aussi longtemps que nécessaire pour maintenir le RNI dans la plage thérapeutique souhaitée pour l'indication dans deux tests successifs.

Pour les patients recevant actuellement un AVK, le traitement doit être interrompu et la première dose d'enoxaparine sodique doit être administrée lorsque l'INR est tombé en dessous de la plage thérapeutique.

Basculez entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants oraux directs (DOAC)

Pour les patients recevant actuellement de l’énoxaparine sodique, interrompre le traitement avec de l’énoxaparine sodique et démarrer le traitement pendant 0 à 2 heures avant le prochain traitement. l'administration programmée d'énoxaparine sodique doit être effectuée conformément à l'étiquette de la DOAC.

Pour les patients recevant actuellement une DOAC, la première dose d'enoxaparine sodique doit être administrée au moment de la prise de la prochaine dose de DOAC.

Administration sous anesthésie rachidienne / épidurale ou ponction lombaire

Si le médecin décide d’administrer une anticoagulation dans le cadre d’une anesthésie épidurale ou rachidienne / analgésie ou d'une ponction lombaire, un suivi neurologique attentif est recommandé en raison du risque hématomes neuraxiaux (voir rubrique 4.4).

- Aux doses utilisées pour la prophylaxie

Un intervalle d'au moins 12 heures sans ponction doit être respecté entre la dernière injection d'énoxaparine sodique aux doses prophylactiques. et le placement de l'aiguille ou du cathéter.

Pour les techniques continues, un délai similaire d'au moins 12 heures doit être observé avant de retirer le cathéter.

Pour les patients présentant une clairance de la créatinine [15-30] ml / min, envisager de doubler le délai de mise en place de la ponction / cathéter à au moins 24 heures.

L'initiation préopératoire de 2 heures de l'énoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) n'est pas compatible avec l'anesthésie neuraxiale.

- Aux doses utilisées pour le traitement

Un intervalle sans ponction d'au moins au moins 24 heures entre la dernière injection d’énoxaparine sodique aux doses curatives et la pose de l’aiguille ou du cathéter (voir également rubrique 4.3).

Pour les techniques continues, un délai similaire de 24 heures doit être observé avant de retirer le cathéter.

Pour les patients présentant une clairance de la créatinine [15-30] ml / min, envisager de doubler le délai de mise en place de la ponction / du cathéter ou de le retirer à au moins 48 heures.

Patients recevant ce médicament deux fois par jour les doses (c'est-à-dire 75 UI / kg (0,75 mg / kg) deux fois par jour ou 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour) doivent être omises de la deuxième dose d'énoxaparine sodique afin de permettre un délai suffisant avant la pose ou le retrait du cathéter.

Les niveaux d'anti-Xa sont toujours détectables à ces instants, et ces retards ne garantissent pas que l'hématome neuraxial sera évité.

Likewise, consider not using enoxaparin sodium until at least 4 hours after the spinal/epidural puncture or after the catheter has been removed. The delay must be based on a benefit-risk assessment considering both the risk for thrombosis and the risk for bleeding in the context of the procedure and patient risk factors.

4.3 Contre-indications

Enoxaparine le sodium est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité à l’énoxaparine sodique, à l’héparine ou à ses dérivés, y compris d’autres héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

; • Antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d'anticorps circulants (voir également rubrique 4.4);

• Saignements actifs cliniquement significatifs et affections à risque hémorragique élevé, notamment accident vasculaire cérébral hémorragique récent, ulcère gastro-intestinal, présence de néoplasme malin à risque hémorragique élevé, chirurgie récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou ophtalmique, varices œsophagiennes connues ou présumées, malformations artério-veineuses, vascularisation anévrismes ou anomalies vasculaires intraspinales ou intracérébrales majeures;

• Anesthésie rachidienne ou épidurale ou anesthésie loco-régionale lorsque l’énoxaparine sodique est utilisée pour le traitement au cours des dernières 24 heures (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

L'énoxaparine sodique ne peut pas être utilisée de manière interchangeable (unité par unité) avec d'autres HBPM. Ces médicaments se différencient par leurs procédés de fabrication, leurs poids moléculaires, leurs activités spécifiques anti-Xa et anti-IIa, leurs unités, leur posologie, leur efficacité clinique et leur sécurité. Il en résulte des différences de pharmacocinétique et d’activités biologiques associées (par exemple, une activité anti-thrombine et des interactions plaquettaires). Une attention particulière et le respect du mode d'emploi spécifique à chaque médicament breveté sont donc nécessaires.

Antécédents de TIH (> 100 jours) || 905

Use of enoxaparin sodium in patients with a history of immune mediated HIT within the past 100 days or in the presence of circulating antibodies is contraindicated (see section 4.3). Circulating antibodies may persist several years.

L'énoxaparine sodique doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents (> 100 jours) de thrombocytopénie induite par l'héparine sans circulation d'anticorps. La décision d'utiliser l'énoxaparine sodique dans un tel cas ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse des risques et des traitements de substitution autres que l'héparine (par exemple, le danaparoïde sodique ou la lépirudine).

Surveillance du nombre de plaquettes

Le risque de TIH induite par un anticorps existe également avec les HBPM. En cas de thrombocytopénie, elle apparaît généralement entre le 5 th et le 21 st jour suivant le début de l'énoxaparine sodique. traitement.

Le risque de TIH est plus élevé chez les patients postopératoires et principalement après une chirurgie cardiaque et chez les patients cancéreux.

Il est donc recommandé de mesurer le nombre de plaquettes avant le début du traitement. avec de l’énoxaparine sodique, puis à intervalles réguliers par la suite pendant le traitement.

En cas de symptômes cliniques évocateurs d’une TIH (tout nouvel épisode de thromboembolie artérielle et / ou veineuse, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, tout contact allergique ou allergique). réactions anaphylactoïdes au cours du traitement), la numération plaquettaire doit être mesurée. Les patients doivent être conscients que ces symptômes peuvent survenir et, le cas échéant, informer leur médecin traitant.

En pratique, si une diminution significative de la numération plaquettaire est confirmée (30 à 50% des valeur initiale), le traitement à l’énoxaparine sodique doit être immédiatement interrompu et le patient doit passer à un autre traitement alternatif anticoagulant autre que l’héparine.

Hémorragies

Comme avec les autres anticoagulants, des saignements peuvent survenir à n’importe quel site. En cas de saignement, l'origine de l'hémorragie doit être recherchée et un traitement approprié mis en place.

L'énoxaparine sodique, comme avec tout autre traitement anticoagulant, doit être utilisée avec prudence dans les cas de risque accru de saignement, tels que:

- hémostase altérée,

- history of peptic ulcer,

- accident vasculaire cérébral ischémique récent,

- hypertension artérielle sévère,

- rétinopathie diabétique récente,

- chirurgie neuro ou ophtalmologique,

- utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase (voir rubrique 4.5).

Tests de laboratoire

Aux doses utilisées pour la prophylaxie de la thromboembolie veineuse, l’énoxaparine sodique n’influence pas de manière significative le temps de saignement et les tests globaux de coagulation sanguine, ni l’agrégation plaquettaire ni la liaison du fibrinogène. plaquettes.

À des doses plus élevées, il peut se produire une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée (TCA) et du temps de coagulation activé (ACT). Les augmentations de l'aPTT et de l'ACT ne sont pas corrélées linéairement avec l'augmentation de l'activité antithrombotique de l'enoxaparine sodique et ne sont donc pas appropriées ni fiables pour surveiller l'activité de l'énoxaparine sodique.

Une anesthésie rachidienne / épidurale ou une ponction lombaire

Une anesthésie rachidienne / épidurale ou une ponction lombaire ne doit pas être pratiquée dans les 24 heures suivant l'administration de l'énoxaparine sodique aux doses thérapeutiques (voir également rubrique 4.3). .

Des cas d'hématomes neuraxiaux ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'enoxaparine sodique et d'anesthésie rachidienne / épidurale ou de procédures de ponction de la colonne vertébrale entraînant une paralysie permanente ou à long terme. Ces événements sont rares avec les schémas posologiques enoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) une fois par jour ou moins. Le risque de tels événements est plus élevé avec l'utilisation de cathéters épiduraux à demeure postopératoires, avec l'utilisation concomitante de médicaments supplémentaires affectant l'hémostase, tels que les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), avec une ponction épidurale ou médullaire traumatique ou répétée, ou chez les patients ayant des antécédents de chirurgie de la colonne vertébrale ou de déformation de la colonne vertébrale.

Pour réduire le risque de saignement associé à l'utilisation concomitante d'enoxaparine sodique et à l'anesthésie / analgésie de la péridurale ou de la colonne vertébrale, tenez compte du profil pharmacocinétique de énoxaparine sodique (voir rubrique 5.2). Le placement ou le retrait d'un cathéter épidural ou d'une ponction lombaire est préférable lorsque l'effet anticoagulant de l'énoxaparine sodique est faible; Cependant, le moment exact pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n'est pas connu. Pour les patients présentant une clairance de la créatinine [15-30 ml / minute], des considérations supplémentaires sont nécessaires car l'élimination de l'énoxaparine sodique est plus longue (voir rubrique 4.2).

Si le médecin décide d'administrer un anticoagulant dans le contexte d'une En cas d'anesthésie / analgésie péridurale ou rachidienne ou de ponction lombaire, il faut exercer une surveillance fréquente pour détecter tout signe ou symptôme d'atteinte neurologique tel qu'une lombalgie médiane, un déficit sensoriel et moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs), un dysfonctionnement de l'intestin et / ou de la vessie. Demandez aux patients de signaler immédiatement s'ils présentent l'un des signes ou symptômes mentionnés ci-dessus. En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome rachidien, initier un diagnostic et un traitement urgents, y compris en tenant compte de la décompression de la moelle épinière, même si ce traitement ne permet ni la prévention ni l'inverse des séquelles neurologiques.

Nécroses cutanées / vascularites cutanées

Des nécroses cutanées et des vascularites cutanées ont été rapportées avec les HBPM et devraient conduire à un arrêt immédiat du traitement.

Procédures de revascularisation coronaire percutanées

Pour réduire au minimum le risque de saignement après l'instrumentation vasculaire au cours du traitement de l'angor instable, du NSTEMI et du STEMI aigu, respectez scrupuleusement les intervalles recommandés entre l'énoxaparine sodique doses d'injection. Il est important de réaliser l'hémostase au site de ponction après PCI. Si un dispositif de fermeture est utilisé, la gaine peut être retirée immédiatement. Si une méthode de compression manuelle est utilisée, la gaine doit être retirée 6 heures après la dernière injection IV / SC d'énoxaparine sodique. Si le traitement par énoxaparine sodique doit être poursuivi, la prochaine dose prévue ne devrait pas être administrée plus tôt que 6 à 8 heures après le retrait de la gaine. Les signes de saignement ou de formation d'hématome doivent être observés à l'emplacement de la procédure.

Endocardite infectieuse aiguë

L'utilisation de l'héparine n'est généralement pas recommandée chez les patients présentant une endocardite infectieuse aiguë en raison du risque d'hémorragie cérébrale. Si une telle utilisation est jugée absolument nécessaire, la décision ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse des risques liés aux avantages individuels.

Valves cardiaques prothétiques mécaniques

L’utilisation de l’énoxaparine sodique n’a pas été suffisamment étudiée pour la thromboprophylaxie chez les patients porteurs de valves cardiaques prothétiques mécaniques. Des cas isolés de thrombose des valves cardiaques prothétiques ont été rapportés chez des patients porteurs de valves cardiaques prothétiques mécaniques ayant reçu de l’énoxaparine sodique pour une thromboprophylaxie. Des facteurs confondants, notamment une maladie sous-jacente et des données cliniques insuffisantes, limitent l'évaluation de ces cas. Certains de ces cas étaient des femmes enceintes chez qui une thrombose avait entraîné la mort de la mère et du fœtus.

Femmes enceintes munies de valves cardiaques prothétiques mécaniques

L’utilisation de l’énoxaparine sodique pour la thromboprophylaxie chez les femmes enceintes atteintes de valves cardiaques prothétiques mécaniques n’a pas été suffisamment étudiée. Dans une étude clinique portant sur des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques ayant reçu de l'énoxaparine sodique (100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour) afin de réduire le risque de thromboembolie, 2 femmes sur 8 ont développé des caillots entraînant le blocage de la valvule et à la mort maternelle et fœtale. Des cas isolés de thrombose valvulaire chez les femmes enceintes munies de valves cardiaques prothétiques mécaniques recevant de l’énoxaparine sodique pour la thromboprophylaxie ont été rapportés après la commercialisation. Les femmes enceintes ayant une prothèse valvulaire cardiaque peuvent présenter un risque accru de thromboembolie.

Personnes âgées

On n’observe pas de tendance accrue aux saignements chez les personnes âgées avec les plages posologiques prophylactiques. Les patients âgés (en particulier ceux âgés de 80 ans et plus) peuvent présenter un risque accru de complications hémorragiques avec les gammes posologiques thérapeutiques. Une surveillance clinique attentive est recommandée et une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients âgés de plus de 75 ans traités pour STEMI (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'exposition à l'énoxaparine sodique augmente, ce qui augmente le risque de saignement. Une surveillance clinique attentive est recommandée chez ces patients et une surveillance biologique par mesure de l'activité anti-Xa pourrait être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'énoxaparine sodique n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal ( clairance de la créatinine <15 ml>

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère min), l'exposition à l'énoxaparine sodique étant significativement augmentée, un ajustement de la posologie est recommandé pour les posologies thérapeutiques et prophylactiques (voir rubrique 4.2).

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml / min) et légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min).

Insuffisance hépatique

L'énoxaparine sodique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d'un risque accru de saignement. Une adaptation de la posologie basée sur la surveillance des taux d'anti-Xa n'est pas fiable chez les patients atteints de cirrhose du foie et n'est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Faible poids

Une augmentation de l'exposition à l'énoxaparine sodique à des doses prophylactiques (non ajustée en fonction du poids) a été observée chez les femmes pesant moins de 45 kg et pesant moins de 45 kg. poids chez les hommes (<57 kg), ce qui peut augmenter le risque de saignement. Par conséquent, une surveillance clinique attentive est recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients obèses

Les patients obèses présentent un risque plus élevé de thromboembolie. La sécurité et l'efficacité des doses prophylactiques chez les patients obèses (IMC> 30 kg / m2) n'ont pas été entièrement déterminées et il n'y a pas de consensus pour un ajustement de la dose. Ces patients doivent être surveillés attentivement pour détecter les signes et symptômes de thromboembolie.

Hyperkaliémie

Les héparines peuvent inhiber la sécrétion surrénalienne d'aldostérone conduisant à une hyperkaliémie (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant un diabète sucré, une insuffisance rénale chronique, un métabolisme préexistant acidose, la prise de médicaments connus pour augmenter le potassium (voir rubrique 4.5). Le potassium plasmatique doit être surveillé régulièrement, en particulier chez les patients à risque.

Traçabilité

Les HBPM sont des médicaments biologiques. Afin d'améliorer la traçabilité des HBPM, il est recommandé aux professionnels de la santé d'enregistrer le nom commercial et le numéro de lot du produit administré dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions | || 1034

Concomitant use not recommended:

Médicaments agissant sur l'hémostase (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d'interrompre certains agents agissant sur l'hémostase avant le traitement par énoxaparine sodique, sauf indication contraire. Si la combinaison est indiquée, l’énoxaparine sodique doit être utilisée avec une surveillance clinique et biologique prudente, le cas échéant. Ces agents incluent des médicaments tels que:

- Salicylates systémiques, acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires et AINS, y compris kétorolac,

- Autres thrombolytiques (par exemple alteplase, rétéplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) et anticoagulants (voir section 4.2) .

Utilisation concomitante avec prudence:

Les médicaments suivants peuvent être administrés avec prudence en même temps que l'énoxaparine sodique:

Autres médicaments agissant sur l'hémostase, tels que:

- Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, y compris l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses d'antiagrégant (cardioprotection), clopidogrel, ticlopidine et glycoprotéine IIb / IIIa indiquées dans syndrome coronarien aigu dû au risque de saignement,

- Dextran 40,

- Glucocorticoïdes systémiques.

Médicaments augmentant les taux de potassium:

Les médicaments augmentant les taux de potassium sérique peuvent être administrés en même temps que l'énoxaparine sodique, sous surveillance médicale et biologique attentive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez l'homme, rien n'indique que l'énoxaparine franchisse la barrière placentaire au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Il n'y a aucune information disponible concernant le premier trimestre.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de foetotoxicité ni de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Les données chez l'animal ont montré que le passage de l'enoxaparine à travers le placenta est minime.

L'énoxaparine sodique ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin a établi un besoin clair.

Les femmes enceintes recevant de l'énoxaparine sodique devraient faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe de saignement ou d'anticoagulation excessive et doit être averti du risque hémorragique. Globalement, les données suggèrent qu'il n'y a aucune preuve d'un risque accru d'hémorragie, de thrombocytopénie ou d'ostéoporose par rapport au risque observé chez les femmes non enceintes, autre que celui observé chez les femmes enceintes ayant des valvules cardiaques prothétiques (voir rubrique 4.4).

Si une anesthésie épidurale est prévue, il est recommandé d'arrêter le traitement par énoxaparine sodique avant (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas s'il reste inchangé l'énoxaparine est excrétée dans le lait maternel humain. Chez les rates en lactation, le passage de l'énoxaparine ou de ses métabolites dans le lait est très faible. L'absorption orale de l'énoxaparine sodique est peu probable. Les seringues Clexane peuvent être utilisées pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’énoxaparine sodique dans le cadre de la fertilité. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'énoxaparine sodique n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire et utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'énoxaparine sodique a été évaluée chez plus de 15 000 patients ayant reçu de l'énoxaparine sodique au cours des essais cliniques. . 1 766 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une chirurgie orthopédique ou abdominale chez les patients présentant un risque de complications thromboemboliques, 1 169 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez des patients médicaux extrêmement malades et à mobilité réduite sévèrement, 559 pour le traitement du TVP avec ou sans PE, 1 578 pour le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q et 10 176 pour le traitement de STEMI aigu.

Le traitement à base d'énoxaparine sodique administré au cours de ces essais cliniques varie selon les indications. La dose d'énoxaparine sodique était de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour pour la prophylaxie d'une thrombose veineuse profonde après une intervention chirurgicale ou chez des patients médicaux gravement malades et à mobilité réduite sévère. Dans le traitement de la TVP avec ou sans EP, les patients recevant de l’énoxaparine sodique ont été traités avec une dose de SC de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures ou une dose de SC de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour . Dans les études cliniques portant sur le traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q, les doses étaient de 100 UI / kg (1 mg / kg) SC toutes les 12 heures, et dans l’étude clinique portant sur le traitement de l’enoxaparine sodique aiguë par STEMI 3000 UI (30 mg) en bolus IV suivis de 100 UI / kg (1 mg / kg) SC toutes les 12 heures.

Au cours des études cliniques, les réactions les plus fréquemment rapportées ont été les hémorragies, la thrombocytopénie et la thrombocytose (voir rubrique 4.4 et «Description de certains effets indésirables» ci-dessous).

Liste récapitulative des effets indésirables.

Les autres effets indésirables observés lors des études cliniques et rapportés après commercialisation (* indique les réactions postérieures à la commercialisation) sont détaillés ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit: très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1>

Troubles du système sanguin et lymphatique

• Fréquent: hémorragie, anémie hémorragique *, thrombocytopénie, thrombocytose || | 1124

• Rare: Eosinophilia*, cases of immuno-allergic thrombocytopenia with thrombosis; in some of them thrombosis was complicated by organ infarction or limb ischaemia (see section 4.4).

Troubles du système immunitaire

• Fréquent: Réaction allergique

• Rare : Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, y compris le choc *

Troubles du système nerveux

• Fréquent: mal de tête *

Troubles vasculaires || 1144

• Rare: Spinal haematoma* (or neuraxial haematoma). These reactions have resulted in varying degrees of neurologic injuries including long-term or permanent paralysis (see section 4.4).

Troubles hépato-biliaires

• Très fréquent: augmentation de l'enzyme hépatique (principalement transaminases> 3 fois la limite supérieure de la normalité)

• Peu fréquent: lésion hépatique hépatocellulaire *

• Rare: lésion hépatique cholestatique *

Peau et tissu sous-cutané troubles

• Fréquent: urticaire, prurit, érythème

• Peu fréquent: dermatite bulleuse

• Rare: alopécie *, vascularite cutanée, nécrose de la peau * habituellement au site d'injection (ces phénomènes ont généralement été précédés de plaques de purpura ou érythémateuses, infiltrées et douloureuses).

Nodules * au site d'injection * (nodules inflammatoires, qui n'étaient pas une enveloppe cystique d'enoxaparine). Ils disparaissent après quelques jours et ne doivent pas interrompre le traitement.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

• Rares: ostéoporose * après un traitement à long terme (supérieur à 3 mois) | || 1175

General disorders and administration site conditions

• Fréquents: hématome au site d'injection, douleur au site d'injection, autre réaction au site d'injection (comme un œdème, une hémorragie, une hypersensibilité, une inflammation, une masse ou une douleur). réaction)

• Peu fréquent: irritation locale, nécrose cutanée au site d’injection

Investigations

• Rare: hyperkaliémie * (voir rubriques 4.4 et 4.5). || | 1189

Description of selected adverse reactions

Hémorragies

Hémorragies majeures, signalées au plus chez 4,2% des patients (patients opérés). Certains de ces cas ont été fatals. Chez les patients en chirurgie, les complications hémorragiques étaient considérées comme majeures: (1) si l’hémorragie avait provoqué un événement clinique important, ou (2) si elle était accompagnée d’une diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dL ou d'une transfusion d'au moins 2 unités de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont toujours été considérées comme majeures.

Comme avec d'autres anticoagulants, des hémorragies peuvent survenir en présence de facteurs de risque associés, tels que: lésions organiques susceptibles de saigner, procédures invasives ou utilisation concomitante de médicaments agissant sur l'hémostase (voir rubriques 4.4 et 4.5). || || 1202

System Organ Class

Prophylaxie chez les patients chirurgicaux

Prophylaxie chez les patients médicaux

Traitement chez les patients atteints de TVP avec ou sans PE

Traitement des patients souffrant d'angor instable et d'un MI non-d'onde Q

Traitement des patients atteints d'un STEMI aigu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commune:

Hémorragie α

Rare:

Hémorragie rétropéritonéale

Fréquent:

Hémorragie α

Très fréquent:

Hémorragie α

Uncommon:

Hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale

Commun:

Hémorragie α

Rare: | || 1278

Retroperitoneal haemorrhage

Commun:

Hémorragie α

Peu fréquent:

Hémorragie intracrânienne, Hémorragie rétropéritonéale

α: tels qu'hématomes, ecchymoses autres que sur le site d'injection, hématomes de la plaie, hématurie, épistaxis et hémorragies gastro-intestinales.

Thrombocytopenia and thrombocytosis

System Organ Class

Prophylaxis in surgical patients

Prophylaxis in medical patients

Treatment in patients with DVT with or without PE

Treatment in patients with unstable angina and non-Q-wave MI

Treatment in patients with acute STEMI

Blood and lymphatic system disorders

Very common:

Thrombocytosisβ

Common:

Thrombocytopenia

Uncommon:

Thrombocytopenia

Very common:

Thrombocytosis β

Common:

Thrombocytopenia

Uncommon:

Thrombocytopenia

Common:

Thrombocytosisβ

Thrombocytopenia

Very rare:

Immuno-allergic thrombocytopenia

β: Platelet increased >400 G/L

Paediatric population

The safety and efficacy of enoxaparin sodium in children have not been established (see section 4.2).

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store.

4.9 Overdose

Signs and symptoms

Accidental overdose with enoxaparin sodium after IV, extracorporeal or SC administration may lead to haemorrhagic complications. Following oral administration of even large doses, it is unlikely that enoxaparin sodium will be absorbed.

Management

The anticoagulant effects can be largely neutralized by the slow IV injection of protamine. The dose of protamine depends on the dose of enoxaparin sodium injected; 1 mg protamine neutralizes the anticoagulant effect of 100 IU (1 mg) of enoxaparin sodium, if enoxaparin sodium was administered in the previous 8 hours. An infusion of 0.5 mg protamine per 100 IU (1 mg) of enoxaparin sodium may be administered if enoxaparin sodium was administered greater than 8 hours previous to the protamine administration, or if it has been determined that a second dose of protamine is required. After 12 hours of the enoxaparin sodium injection, protamine administration may not be required. However, even with high doses of protamine, the anti-Xa activity of enoxaparin sodium is never completely neutralized (maximum about 60%) (see the prescribing information for protamine salts).

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Antithrombotic agent, heparin group, ATC code: B01A B05

Pharmacodynamic effects

Enoxaparin is a LMWH with a mean molecular weight of approximately 4,500 daltons, in which the antithrombotic and anticoagulant activities of standard heparin have been dissociated. The drug substance is the sodium salt.

In the in vitro purified system, enoxaparin sodium has a high anti-Xa activity (approximately 100 IU/mg) and low anti-IIa or anti thrombin activity (approximately 28 IU/mg), with a ratio of 3.6. These anticoagulant activities are mediated through anti-thrombin III (ATIII) resulting in anti-thrombotic activities in humans.

Beyond its anti-Xa/IIa activity, further antithrombotic and anti-inflammatory properties of enoxaparin have been identified in healthy subjects and patients as well as in non-clinical models.

These include ATIII-dependent inhibition of other coagulation factors like factor VIIa, induction of endogenous Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) release as well as a reduced release of von Willebrand factor (vWF) from the vascular endothelium into the blood circulation. These factors are known to contribute to the overall antithrombotic effect of enoxaparin sodium.

When used as prophylactic treatment, enoxaparin sodium does not significantly affect the aPTT. When used as curative treatment, aPTT can be prolonged by 1.5-2.2 times the control time at peak activity.

Clinical efficacy and safety

Prevention of venous thromboembolic disease associated with surgery

• Extended prophylaxis of VTE following orthopaedic surgery

In a double blind study of extended prophylaxis for patients undergoing hip replacement surgery, 179 patients with no venous thromboembolic disease initially treated, while hospitalized, with enoxaparin sodium 4,000 IU (40 mg) SC, were randomized to a post-discharge regimen of either enoxaparin sodium 4,000 IU (40 mg) (n=90) once a day SC or to placebo (n=89) for 3 weeks. The incidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower for enoxaparin sodium compared to placebo, no PE was reported. No major bleeding occurred.

Les données d'efficacité sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) une fois par jour SC

n (%)

Placebo once a day SC

n (%)

Tous les patients traités pour une prophylaxie prolongée traitée

90 (100)

89 (100 )

VTE total

6 (6.6)

18 (20.2)

• Total TVP (%)

6 (6.6)*

18 (20.2)

• TVP proximale (%)

5 (5.6) #

7 (8.8)

* valeur p versus placebo = 0,008

# valeur p versus placebo = 0,537

Dans un deuxième double -étude aveugle, 262 patients non atteints de TEV et subissant une arthroplastie de la hanche initialement traitée pendant son hospitalisation avec une énoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) SC ont été randomisés pour recevoir un schéma posologique post-décharge comportant 4 000 UI (40 mg) d'énoxaparine sodique (n = 131) une fois par jour par voie sous-cutanée ou par placebo (n = 131) pendant 3 semaines. Comme dans la première étude, l’incidence de la TEV au cours de la prophylaxie prolongée était significativement plus basse pour l’énoxaparine sodique que pour le placebo pour la TEV totale (énoxaparine sodique 21 [16%] par rapport au placebo 45 [34,4%]; p = 0,001) et une TVP proximale (énoxaparine sodium 8 [6,1%] versus placebo 28 [21,4%]; p = <0,001). Aucune différence majeure entre les saignements n'a été observée entre le groupe énoxaparine sodique et le groupe placebo.

• Prophylaxie étendue de la TVP après une opération d'un cancer

Un essai multicentrique à double insu comparé à quatre une semaine et une semaine de prophylaxie à l’énoxaparine sodique en termes d’innocuité et d’efficacité chez 332 patients subissant une intervention chirurgicale non urgente pour un cancer de l’abdomen ou du bassin. Les patients ont reçu de l’énoxaparine sodique (4 000 UI (40 mg) SC) par jour pendant 6 à 10 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit l’énoxaparine sodique, soit un placebo pendant 21 jours supplémentaires. La phlébographie bilatérale était réalisée entre les jours 25 et 31, ou plus tôt si des symptômes de thromboembolie veineuse apparaissaient. Les patients ont été suivis pendant trois mois. Une prophylaxie à l'énoxaparine sodique pendant quatre semaines après la chirurgie pour un cancer abdominal ou pelvien a réduit de manière significative l'incidence de thrombose révélée par veinographie, par rapport à une prophylaxie à l'énoxaparine sodique d'une semaine. Les taux de thromboembolie veineuse à la fin de la phase à double insu étaient de 12,0% (n = 20) dans le groupe placebo et de 4,8% (n = 8) dans le groupe énoxaparine sodique; p = 0,02. Cette différence persistait à trois mois [13,8% vs 5,5% (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Il n'y a pas eu de différence entre les taux de saignement et d'autres complications au cours de la période de double insu ou de suivi.

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients médicaux présentant une maladie aiguë susceptible d'entraîner une limitation de la mobilité || | 1527

In a double blind multicenter, parallel group study, enoxaparin sodium 2,000 IU (20 mg) or 4,000 IU (40 mg) once a day SC was compared to placebo in the prophylaxis of DVT in medical patients with severely restricted mobility during acute illness (defined as walking distance of <10 meters for ≤3 days). This study included patients with heart failure (NYHA Class III or IV); acute respiratory failure or complicated chronic respiratory insufficiency, and acute infection or acute rheumatic; if associated with at least one VTE risk factor (age ≥75 years, cancer, previous VTE, obesity, varicose veins, hormone therapy, and chronic heart or respiratory failure).

Au total, 1 102 patients ont été inscrits dans l'étude, et 1 073 patients ont été traités. Le traitement s'est poursuivi pendant 6 à 14 jours (durée médiane de 7 jours). Administré à une dose de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, l’énoxaparine sodique a considérablement réduit l’incidence de la TEV par rapport au placebo. Les données d'efficacité sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) une fois par jour SC

n (%) || 1544

Enoxaparin sodium 4,000 IU (40 mg) once a day SC

n (%)

Placebo

n (%)

Tous les patients traités Pendant une maladie aiguë

287 (100)

291 (100)

288 (100)

Nombre total de VTE (%) || | 1578

43 (15.0)

16 (5.5) *

43 (14.9)

• Total TVP (%)

43 (15.0)

16 (5.5)

40 (13.9)

• TVP proximale (%)

13 ( 4.5)

5 (1.7)

14 (4.9)

VTE = événements thromboemboliques veineux comprenant une TVP, une EP et un décès considérés comme thromboemboliques

* Valeur p par rapport au placebo = 0,0002

Environ 3 mois après l'inscription, l'incidence de la TEV demeurait significativement plus basse dans le groupe traité à l'énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) par rapport au placebo. groupe de traitement.

Les saignements total et majeur étaient respectivement de 8,6% et 1,1% dans le groupe placebo, de 11,7% et 0,3% dans le groupe énoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) et de 12,6% et 1,7% dans le groupe énoxaparine sodique 4 000. Groupe UI (40 mg). || 1621

Treatment of deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism

Dans une étude multicentrique en groupes parallèles, 900 patients atteints de TVP aiguë des membres inférieurs avec ou sans PE ont été randomisés pour recevoir un traitement hospitalier (hôpital) consistant en (i) enoxaparine sodique 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour SC, (ii) enoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures SC ou (iii) un bolus d'héparine IV (5 000 UI) suivi d'une perfusion continue (administré pour obtenir un TCA de 55 à 85 secondes). Au total, 900 patients ont été randomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction du temps de prothrombine pour atteindre un INR de 2,0 à 3,0), débutant dans les 72 heures suivant l’instauration du traitement à l’énoxaparine sodique ou à l’héparine standard, et se poursuivant pendant 90 jours. Un traitement à l’énoxaparine sodique ou à l’héparine standard a été administré pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR ciblé de warfarine sodique soit atteint. Les deux régimes d'énoxaparine sodique étaient équivalents au traitement standard à l'héparine pour réduire le risque de thromboembolie veineuse récurrente (TVP et / ou PE). Les données d'efficacité sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour SC

n (%) || 1639 == = Enoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour SC

Enoxaparin sodium 100 IU/kg (1 mg/kg) twice a day SC

n (%)

Traitement intraveineux ajusté à l'héparine aPTT

n (% )

Tous les patients traités avec ou sans EP

298 (100)

312 (100)

290 (100) | || 1669

Total VTE (%)

13 (4.4) *

9 (2.9) *

12 (4.1)

• TVP seulement (%)

11 (3.7)

7 (2.2)

8 (2.8)

• TVP proximale (%)

9 (3.0)

6 (1.9)

7 (2.4)

• ÉP (%)

2 (0.7)

2 (0.6)

4 (1.4)

TEV = événement thromboembolique veineux (TVP et / ou PE)

* Les intervalles de confiance à 95% pour les différences de traitement pour la TEV totale étaient les suivants:

- énoxaparine sodique une fois par jour versus héparine (-3,0 à 3,5) || 1724 = == - enoxaparine sodique toutes les 12 heures versus l'héparine (-4,2 à 1,7).

- enoxaparin sodium every 12 hours versus heparin (-4.2 to 1.7).

Saignements majeurs respectivement 1,7% dans le groupe énoxaparine sodique 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour, 1,3% dans le groupe énoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour et 2,1% dans le groupe héparine .

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans élévation de ST

Lors d'une vaste étude multicentrique, 3 171 patients inscrits à la phase aiguë d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q étaient randomisé pour recevoir en association avec de l'acide acétylsalicylique (100 à 325 mg une fois par jour), soit de l'énoxaparine sodique SC à 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures, ou de l'héparine IV non fractionnée ajustée sur la base du TCA. Les patients devaient être traités à l'hôpital pendant un minimum de 2 jours et un maximum de 8 jours, jusqu'à la stabilisation clinique, les procédures de revascularisation ou la sortie de l'hôpital. Les patients devaient être suivis jusqu'à 30 jours. Enoxaparine sodique, l'incidence combinée d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde et de décès a été réduite de manière significative par rapport à l'héparine, avec une diminution de 19,8 à 16,6% (réduction du risque relatif de 16,2%) au jour 14. Cette réduction de l'incidence combinée a été maintenue après 30 jours (de 23,3 à 19,8%; réduction du risque relatif de 15%).

Il n'y avait pas de différence significative entre les hémorragies majeures, bien qu'une hémorragie sur le site de l'injection SC soit plus fréquente.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST

Dans une vaste étude multicentrique, 20 479 patients atteints de STEMI susceptibles de recevoir un traitement fibrinolytique ont été randomisés pour recevoir soit de l'énoxaparine sodique dans 3 000 UI (30 mg). ) Bolus intraveineux plus une dose de 100 UI / kg (1 mg / kg) suivie d'une injection de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures ou de l'héparine IV non fractionnée ajustée sur la base du TCA pendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités avec de l'acide acétylsalicylique pendant au moins 30 jours. La stratégie posologique enoxaparine sodique a été ajustée pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et pour les personnes âgées de 75 ans et plus. Les injections d’énoxaparine sodique SC ont été administrées jusqu’à la sortie de l’hôpital ou pendant huit jours au maximum (selon la première éventualité). || 1743

4,716 patients underwent percutaneous coronary intervention receiving antithrombotic support with blinded study drug. Therefore, for patients on enoxaparin sodium, the PCI was to be performed on enoxaparin sodium (no switch) using the regimen established in previous studies i.e. no additional dosing, if last SC administration given less than 8 hours before balloon inflation, IV bolus of 30 IU/ kg (0.3 mg/kg) enoxaparin sodium, if the last SC administration given more than 8 hours before balloon inflation.

L’énoxaparine sodique, comparée à l’héparine non fractionnée, a significativement réduit l’incidence du critère principal de jugement, composé du décès de toute cause ou du ré-infarctus du myocarde au cours des 30 premiers jours suivant la randomisation [9,9% dans le groupe énoxaparine sodique, avec 12,0% dans le groupe héparine non fractionnée] avec une réduction du risque relatif de 17% (p <0,001).

Les bénéfices thérapeutiques de l’énoxaparine sodique, évidents pour un certain nombre de résultats d’efficacité, sont apparus à 48 heures, à à cette époque, le risque relatif de ré-infarctus du myocarde était réduit de 35% par rapport au traitement par l'héparine non fractionnée (p <0,001). || 1749

The beneficial effect of enoxaparin sodium on the primary end point was consistent across key subgroups including age, gender, infarct location, history of diabetes, history of prior myocardial infarction, type of fibrinolytic administered, and time to treatment with study drug.

bénéfice de l’énoxaparine sodique par rapport à l’héparine non fractionnée, chez les patients ayant subi une intervention coronaire percutanée dans les 30 jours suivant la randomisation (réduction de 23% du risque relatif) ou ayant été traités médicalement (réduction de 15% du risque relatif, p = 0,27 pour 1753

The rate of the 30 day composite endpoint of death, myocardial re-infarction or intracranial haemorrhage (a measure of net clinical benefit) was significantly lower (p<0.0001) in the enoxaparin sodium group (10.1%) as compared to the heparin group (12.2%), representing a 17% relative risk reduction in favour of treatment with enoxaparin sodium.

L'incidence des saignements majeurs à 30 jours était significativement plus élevée (p & lt; 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (2,1%) par rapport au groupe héparine (1,4%). Les saignements gastro-intestinaux étaient plus fréquents dans le groupe énoxaparine sodique (0,5%) que dans le groupe héparine (0,1%), tandis que l'incidence d'hémorragie intracrânienne était similaire dans les deux groupes (0,8% avec l'énoxaparine sodique contre 0,7% avec l'héparine).

L'effet bénéfique de l'énoxaparine sodique sur le critère d'évaluation principal observé au cours des 30 premiers jours a été maintenu au cours d'une période de suivi de 12 mois.

Insuffisance hépatique || 1763 == = D'après les données de la littérature, l'utilisation de l'énoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) chez les patients cirrhotiques (classe Child-Pugh BC) semble être sûre et efficace pour prévenir la thrombose de la veine porte. Il convient de noter que les études de la littérature peuvent avoir des limites. Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire preuve de prudence en raison du risque accru de saignement (voir rubrique 4.4) et qu'aucune étude formelle de détermination de la dose n'a été réalisée chez les patients cirrhotiques (classes de Child-Pugh A, B et C). || 1765 5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Based on literature data the use of enoxaparin sodium 4,000 IU (40 mg) in cirrhotic patients (Child-Pugh class B-C) appears to be safe and effective in preventing portal vein thrombosis. It should be noted that the literature studies may have limitations. Caution should be used in patients with hepatic impairment as these patients have an increased potential for bleeding (see section 4.4) and no formal dose finding studies have been performed in cirrhotic patients (Child Pugh class A, B nor C).

5.2 Pharmacokinetic properties

Caractéristiques générales || 1771

The pharmacokinetic parameters of enoxaparin sodium have been studied primarily in terms of the time course of plasma anti-Xa activity and also by anti-IIa activity, at the recommended dosage ranges after single and repeated SC administration and after single IV administration. The quantitative determination of anti-Xa and anti-IIa pharmacokinetic activities was conducted by validated amidolytic methods.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'énoxaparine sodique après une injection SC, à base d'anti-Xa L'activité, est proche de 100%.

Différentes doses, formulations et schémas posologiques peuvent être utilisés.

Le niveau moyen maximal d'activité anti-Xa dans le plasma est observé 3 à 5 heures après SC. injection atteint environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa / ml après une administration unique de 2 000 UI, 4 000 UI, 100 UI / kg et 150 UI / kg (20 mg, 40 mg, 1 mg / kg et 1,5 mg / kg). mg / kg), respectivement. || 1783

A 3,000 IU (30 mg) IV bolus immediately followed by a 100 IU/kg (1 mg/kg) SC every 12 hours provided initial maximum anti-Xa activity level of 1.16 IU/ml (n=16) and average exposure corresponding to 88% of steady-state levels. Steady-state is achieved on the second day of treatment.

Après administration répétée de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour de SC et de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour chez des volontaires sains, l'état d'équilibre est atteint au jour 2 avec un taux d'exposition moyen supérieur d'environ 15% à celui obtenu après une dose unique. Après administration répétée de 100 UI / kg (1 mg / kg) de schéma posologique deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint du jour 3 au jour 4 avec une exposition moyenne environ 65% plus élevée qu'après une dose unique et une dose moyenne et maximale anti- Des niveaux d'activité Xa d'environ 1,2 et 0,52 UI / ml, respectivement.

Le volume d'injection et la concentration de dose dans la plage allant de 100 à 200 mg / ml n'affectent pas les paramètres pharmacocinétiques chez le volontaire en bonne santé.

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique semble être linéaire dans les plages de posologie recommandées.

La variabilité entre patients et entre patients est faible. Après une administration répétée de SC, aucune accumulation ne se produit.

L'activité anti-IIa plasmatique après l'administration de SC est environ dix fois inférieure à celle de l'activité anti-Xa. Le niveau moyen maximal d'activité anti-IIa est observé environ 3 à 4 heures après l'injection SC et atteint 0,13 UI / ml et 0,19 UI / ml après administration répétée de 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour et de 150 UI / kg. (1,5 mg / kg), une fois par jour, respectivement. || 1796

Distribution

Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine sodique est d'environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin. | || 1802

Biotransformation

L'énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie par désulfatation et / ou dépolymérisation en espèces de poids moléculaire faible et de puissance biologique très réduite.

Élimination

L'énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance avec une clairance plasmatique moyenne anti-Xa de 0,74 L / h après une perfusion intraveineuse de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) de 6 heures.

Élimination semble monophasique avec une demi-vie d'environ 5 heures après une dose unique de SC à environ 7 heures après des doses répétées.

La clairance rénale des fragments actifs représente environ 10% de la dose insérée et excrétion rénale totale de fragments actifs et non actifs représentant 40% de la dose.

Populations spéciales

Personnes âgées

D'après les résultats d'une population analyse pharmacocinétique, le profil cinétique de l’énoxaparine sodique n’est pas différent chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes lorsque la fonction rénale est normale. Cependant, la fonction rénale diminuant avec l'âge, les patients âgés peuvent présenter une élimination réduite de l'énoxaparine sodique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Dans une étude menée à Chez les patients atteints de cirrhose avancée traités avec de l’énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, une diminution de l’activité anti-Xa maximale était associée à une augmentation de la gravité de l’insuffisance hépatique (évaluée par les catégories de Child-Pugh). Cette diminution est principalement imputable à une diminution du taux d’ATIII consécutive à une réduction de la synthèse d’ATIII chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et Une clairance de la créatinine à l'état d'équilibre a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l'énoxaparine sodique chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’exposition aux anti-Xa représentée par l’ASC, à l’état d’équilibre, est légèrement accrue chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml / min) et modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml / min) après une administration répétée de 4 000 UI (40 mg). ) une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine & lt; 30 ml / min), l'ASC à l'état d'équilibre est significativement augmentée de 65% en moyenne après des doses répétées de 4 000 UI (40 mg) par jour (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Haemodialysis

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique est apparue similaire à celle de la population témoin, après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 25 UI, 50 UI ou 100 UI / kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg / kg) , L'ASC était deux fois supérieure au témoin.

Poids

Après administration répétée de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour, l'ASC moyenne de l'activité anti-Xa est légèrement plus élevé à l'état d'équilibre chez les volontaires sains obèses (IMC de 30 à 48 kg / m 2) par rapport aux sujets témoins non obèses, alors que le niveau d'activité plasmatique maximal anti-Xa est de pas augmenté. La clairance ajustée en fonction du poids est plus faible chez les sujets obèses recevant une dose de SC.

Lorsqu’une dose non ajustée en fonction du poids était administrée, elle était retrouvée après une dose unique de 4 000 UI (40 mg), L'exposition à Xa est 52% plus élevée chez les femmes de faible poids (<45 kg) et 27% de plus chez les hommes de faible poids (<57 kg) par rapport aux sujets de contrôle du poids normal (voir rubrique 4.4).

Pharmacokinetic interactions

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre énoxaparine sodique et thrombolytique lors d'une administration concomitante.

5.3 Données de sécurité précliniques

Outre les effets anticoagulants de l'enoxaparine sodique , il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables observés à 15 mg / kg / jour dans les études de toxicité de 13 semaines menées par le SC chez le rat et le chien, et à 10 mg / kg / jour dans les études de toxicité de 26 semaines à la SC et par voie intraveineuse chez le rat, et des singes.

L'énoxaparine sodique n'a montré aucune activité mutagène selon les tests in vitro, y compris le test d'Ames, le test de mutation directe du lymphome de souris etno clastogenic sur la base d'un in vitro test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains et du in vivo test d'aberration chromosomique de la moelle osseuse de rat.

Les études conduites chez des rates et des rates gravides à des doses d'enoxaparine sodique SC allant jusqu'à 30 mg / kg / jour n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni de toxicité foetale. L'énoxaparine sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles à des doses de SC pouvant atteindre 20 mg / kg / jour.

6. Informations pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2 Incompatibilités

Injection SC

À faire ne se mélange pas avec d'autres produits.

IV (Bolus) Injection (indication STEMI aiguë uniquement):

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Produits, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringues en clexane à 2 000 UI (20 mg) / 0,2 mL, 4 000 UI (40 mg) / 0,4 mL: Solution injectable Seringues préremplies (verre de type I) munies d'un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle et bromobutyle) et d'une aiguille d'injection (avec système de sécurité automatique ERIS ™ ou PREVENTIS ™ ou sans système de sécurité automatique).

Livré en paquets de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 seringues préremplies et en emballages multiples de 9 x 10, 100 x 10 et 200 x 10. seringues préremplies. || 1911

Clexane Syringes 6,000 IU (60 mg)/0.6 mL, 8,000 IU (80 mg)/0.8 mL, 10,000 IU (100 mg)/1.0 mL: Solution for injection in graduated pre-filled syringes (type I glass) fitted with rubber stopper (chlorobutyl and bromobutyl) and injection needle (with automatic safety system ERIS ™ or PREVENTIS™ or without an automatic safety system).

Supplied in packs of 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 pre-filled syringes and in multi-packs of 3 x 10 and 9 x 10 pre-filled syringes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Les seringues préremplies sont prêtes à être utilisées immédiatement. Pour le mode d'administration, voir rubrique 4.2.

N'utilisez que des solutions transparentes, incolores à jaunâtres.

Les seringues préremplies sont fournies avec ou sans système de sécurité automatique. Les instructions d'utilisation sont présentées dans la notice.

Chaque seringue est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Aventis Pharma Limited

One Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS || | 1939

UK

ou en tant que

Sanofi-aventis ou Sanofi

One Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS

UK

8. Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0187

9. Date de la première autorisation / du renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 22 octobre 1990

Date du dernier renouvellement: 8 août 2002

10. Date de révision du texte

08/04/2018

STATUT JURIDIQUE

POM