Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Aripiprazole 10 mg, comprimés orodispersibles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire: 3,00 mg d’aspartame (E951) par comprimé orodispersible || | 248

For the full list of excipients, see section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Rondes, blanches et de 7 mm de diamètre, à faces biseautées rondes, gravées "1" d'un côté et "ZT" de l'autre.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L'aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte et l'adolescent âgé de 15 ans et plus.

L'aripiprazole est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire I et pour la prévention d'un nouvel épisode maniaque chez les adultes ayant présenté des épisodes maniaques prédominants et dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 5.1). || 262

Aripiprazole is indicated for the treatment up to 12 weeks of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder in adolescents aged 13 years and older (see section 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posology

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée pour Aripiprazole est de 10 ou 15 mg / jour, avec une dose d'entretien de 15 mg / jour, administrée le programme à prendre une fois par jour, sans tenir compte des repas.

L'aripiprazole est efficace dans une gamme de doses allant de 10 à 30 mg. /journée. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 15 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I: la dose initiale recommandée pour Aripiprazole est de 15 mg administrée une fois par jour sans prendre en compte les repas en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention de la récurrence des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I: pour prévenir la récurrence des épisodes maniaques chez les patients recevant l'aripiprazole en monothérapie ou en association, poursuivent le traitement à la même dose. Les ajustements de la posologie quotidienne, y compris la réduction de la posologie, doivent être envisagés en fonction de l'état clinique.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus: La dose recommandée pour Aripiprazole est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans tenir compte des repas. Le traitement doit être instauré à raison de 2 mg (solution buvable d’aripiprazole ou de comprimés d’aripiprazole à 2 mg) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Si nécessaire, les augmentations de dose suivantes doivent être administrées par incréments de 5 mg sans dépasser la dose quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

L'aripiprazole est efficace dans une gamme de doses allant de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée.

L'aripiprazole n'est pas recommandé chez les patients présentant une schizophrénie chez les moins de 15 ans en raison de: données insuffisantes concernant l'innocuité et l'efficacité (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus: la dose recommandée pour Aripiprazole est de 10 mg / jour administré selon un horaire quotidien unique, sans tenir compte des repas. Le traitement doit être instauré à raison de 2 mg (solution buvable d’aripiprazole en solution buvable ou de comprimés d’aripiprazole à 2 mg) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg.

Durée du traitement devrait être le minimum nécessaire au contrôle des symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg est associée à une incidence nettement plus élevée d'effets indésirables significatifs, notamment d'événements liés à l'EPS, de somnolence, de fatigue et de gain de poids (voir rubrique 4.8). ). Les doses supérieures à 10 mg / jour ne doivent donc être utilisées que dans des cas exceptionnels et sous surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes ont un risque accru de présenter des effets indésirables liés à l'aripiprazole . Par conséquent, l'utilisation d'Aripiprazole n'est pas recommandée chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique: innocuité et efficacité de Aripiprazole en les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Tics associés au trouble de Tourette: la sécurité et l'efficacité de Aripiprazole chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 4 ans 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients. avec insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, la posologie doit être gérée avec prudence. Toutefois, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisance rénale.

Personnes âgées

L'innocuité et l'efficacité de Aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies. En raison de la sensibilité accrue de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patientes de sexe féminin. par rapport aux patients de sexe masculin (voir rubrique 5.2).

Usage du tabac || 364

According to the metabolic pathway of aripiprazole no dosage adjustment is required for smokers (see section 4.5).

Dose adjustments due to interactions:

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec de l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. En cas d'arrêt du traitement d'association par l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5). En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, l'augmentation de la dose d'aripiprazole. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

Les comprimés orodispersibles d'Aripiprazole doivent être administrés par voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche sur la langue, où il se disperse rapidement dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Il est difficile de retirer le comprimé orodispersible intact de la bouche. Le comprimé orodispersible étant fragile, vous devez le prendre immédiatement à l’ouverture du blister. Sinon, disperser le comprimé dans de l'eau et boire la suspension obtenue.

Les comprimés orodispersibles ou la solution buvable peuvent être utilisés au lieu des comprimés d'aripiprazole pour les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d'aripiprazole (voir rubrique 5.2). || | 383

4.3 Contraindications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

During antipsychotic treatment, improvement in the patient's clinical condition may take several days to some weeks. Patients should be closely monitored throughout this period.

Suicidalité

La survenue de comportements suicidaires est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l'humeur. Dans certains cas, elle a été rapportée peu après l'initiation ou le changement de maladie. traitement antipsychotique, y compris le traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque devrait accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de la conduction), de la maladie cérébrovasculaire, qui prédisposeraient les patients à une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou à une hypertension, y compris accélérée ou maligne.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être mises en place.

Allongement de l'intervalle QT In clinical trials of aripiprazole, the incidence of QT prolongation was comparable to placebo. Aripiprazole should be used with caution in patients with a family history of QT prolongation (see section 4.8).

Dyskinésie tardive

Lors des essais cliniques d’une durée égale ou inférieure à 1 an, il a rapports de dyskinésie apparue sous traitement pendant le traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient sous aripiprazole, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent se détériorer dans le temps ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Des essais cliniques pédiatriques portant sur aathiprazole akathisie et le parkinsonisme ont été observés. Si des signes et des symptômes d'autres EPS apparaissent chez un patient prenant de l'aripiprazole, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) || 425

NMS is a potentially fatal symptom complex associated with antipsychotic. In clinical trials, rare cases of NMS were reported during treatment with aripiprazole. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure. However, elevated creatine phosphokinase and rhabdomyolysis, not necessarily in association with NMS, have also been reported. If a patient develops signs and symptoms indicative of NMS, or presents with unexplained high fever without additional clinical manifestations of NMS, all antipsychotic, including aripiprazole, must be discontinued.

Saisie

In Dans les essais cliniques, des cas peu courants de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des troubles associés aux convulsions (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Mortalité accrue

Dans trois essais contrôlés par placebo (n = 938; âge moyen: 82,4 ans; intervalle: 56 à 99 ans) de l'aripiprazole chez des patients âgés atteints de psychose associée à la maladie d'Alzheimer, des patients traités par l'aripiprazole étaient risque de décès accru par rapport au placebo. Le taux de décès chez les patients traités par l'aripiprazole était de 3,5% contre 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être de nature cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mort subite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple) (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables cérébrovasculaires

I n Dans les mêmes essais, des effets indésirables cérébro-vasculaires (par exemple un accident vasculaire cérébral, une attaque ischémique transitoire) ont été rapportés chez des patients (âge moyen: 84 ans; extrêmes: 78-88 ans). Dans l'ensemble, 1,3% des patients traités par l'aripiprazole ont signalé des effets indésirables d'origine cérébrovasculaire, par rapport à 0,6% des patients traités par placebo dans ces essais. Cette différence n'était pas statistiquement signifiante. Cependant, dans l'un de ces essais, un essai à dose fixe, il existait une relation dose-effet significative pour les effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement. des patients atteints de psychose liée à la démence.

Hyperglycémie et diabète sucré:

Hyperglycémie, parfois extrême, associée à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à un décès, a été rapporté chez des patients traités par un antipsychotique atypique, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant prédisposer les patients à des complications graves. Lors des essais cliniques avec l'aripiprazole, il n'y avait pas de différence significative entre les taux d'incidence des effets indésirables liés à l'hyperglycémie (y compris le diabète) ou des valeurs de laboratoire de glycémie anormale par rapport au placebo. Des estimations précises du risque de réactions indésirables liées à l'hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole et par un autre antipsychotique atypique ne sont pas disponibles pour permettre des comparaisons directes. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et une faiblesse) doivent être observés chez les patients traités par tout antipsychotique, y compris l'aripiprazole, et les patients présentant un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin d'enrichir le contrôle glycémique. (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Gain de poids || | 473

Weight gain is commonly seen in schizophrenic and bipolar mania patients due to co- morbidities, use of antipsychotics known to cause weight gain, poorly managed life-style, and might lead to severe complications. Weight gain has been reported post-marketing among patients prescribed aripiprazole. When seen, it is usually in those with significant risk factors such as history of diabetes, thyroid disorder or pituitary adenoma. In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain in adults (see section 5.1). In clinical trials of adolescent patients with bipolar mania, aripiprazole has been shown to be associated with weight gain after 4 weeks of treatment. Weight gain should be monitored in adolescent patients with bipolar mania. If weight gain is clinically significant, dose reduction should be considered (see section 4.8).

Dysphagie

Des dysmotilités oesophagiennes et une aspiration ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle de l'impulsion

Les patients peuvent présenter une augmentation de leurs pulsions, en particulier du jeu, ainsi qu'une incapacité à les maîtriser exhorte tout en prenant de l'aripiprazole. Parmi les autres envies signalées, on peut citer: pulsions sexuelles accrues, achats compulsifs, frénésie alimentaire ou consommation compulsive et autres comportements impulsifs et compulsifs. Il est important que les prescripteurs posent des questions spécifiques aux patients ou à leurs soignants sur le développement de pulsions nouvelles ou accrues au jeu, de pulsions sexuelles, de courses compulsives, de consommation excessive d'aliments ou d'hyperphagie boulimique, ou d'autres envies pendant le traitement par l'aripiprazole. Il convient de noter que des symptômes de contrôle des impulsions peuvent être associés au trouble sous-jacent; toutefois, dans certains cas, les besoins pressants auraient cessé lorsque la dose a été réduite ou le médicament arrêté. Les troubles du contrôle des impulsions peuvent causer des dommages au patient et à d'autres personnes s'ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement si un patient développe de telles envies en prenant de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Phénylcétonuriques

Les comprimés d'arodiprazole orodispersibles contiennent de l'aspartame, une source de phénylalanine nocif pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Patients présentant une comorbidité TDAH

Malgré la fréquence de comorbidité élevée du trouble bipolaire I et du TDAH, des données de sécurité très limitées sont disponibles concernant l'utilisation concomitante d'aripiprazole et de stimulants; par conséquent, une extrême prudence doit être prise lors de la co-administration de ces médicaments.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de son α 1 - antagonisme des récepteurs adrénergiques, l'aripiprazole a le potentiel pour renforcer l'effet de certains médicaments antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, il convient de faire preuve de prudence lorsque celui-ci est administré en association avec de l'alcool ou d'autres médicaments du système nerveux central présentant des effets indésirables se chevauchant tels que la sédation ( voir rubrique 4.8).

Si l'aripiprazole est administré en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique, il convient de faire preuve de prudence.

Peut-être que d'autres médicaments peuvent affecter l'aripiprazole | || 513

A gastric acid blocker, the H2 antagonist famotidine, reduces aripiprazole rate of absorption but this effect is deemed not clinically relevant.

L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4. enzymes du CYP1A . Ainsi, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Inhibiteurs de la quinidine et d'autres inhibiteurs du CYP2D6

Lors d'un essai clinique chez le sujet sain, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, tandis que Cmax était inchangé. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole, son métabolite actif, ont diminué de 32% et 47% respectivement. La dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, devraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans le cadre d'une étude clinique Chez des sujets sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole de 63% et 37%, respectivement. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté de 77% et 43%, respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole par rapport à celle des métaboliseurs extensifs du CYP2D6.

Lors de l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, les avantages potentiels devraient l'emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d'administration concomitante de kétoconazole et d'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, pourraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée (voir rubrique 4.2).

Après arrêt du traitement par les inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 , la posologie de l'aripiprazole doit être augmentée jusqu'au niveau qui prévalait avant le début du traitement concomitant.

Lorsque des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple de l'escitalopram) sont utilisés en même temps que l'aripiprazole, une augmentation modeste On peut s’attendre à des concentrations plasmatiques d’aripiprazole.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de l’aripiprazole oral chez les patients atteints de schizophrénie ou de schizoaffraction, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole étaient respectivement de 68% et de 73% inférieures, comparativement à l'administration de l'aripiprazole (30 mg) seul. De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC après l'administration concomitante de carbamazépine étaient respectivement de 69% et 71% inférieures à celles qui suivaient le traitement par l'aripiprazole.

La dose d'aripiprazole doit être doublée lors de l'administration concomitante l'administration de l'aripiprazole avec la carbamazépine. L'administration concomitante d'aripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l'efavirenz, la névirapine et le millepertuis) devrait avoir des effets similaires et devrait donc être augmentée à la même dose. Lors de l'arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4, la posologie de l'aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque le valproate ou le lithium étaient administrés en association avec l'aripiprazole, il n'y avait pas changement cliniquement significatif des concentrations d'aripiprazole; par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration de valproate ou de lithium avec l'aripiprazole.

Effets potentiels de l’aripiprazole sur d’autres médicaments

Au cours des études cliniques, des doses de 10 à 30 mg / jour d’aripiprazole n’ont eu aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane). ), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (dextrométhorphane). En outre, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de risque d'altération du métabolisme induit par le CYP1A2 in vitro. Ainsi, il est peu probable que l'aripiprazole provoque des interactions médicamenteuses cliniquement importantes médiées par ces enzymes.

L'administration concomitante d'aripiprazole avec du valproate, du lithium ou de la lamotrigine n'a entraîné aucune modification cliniquement importante des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine. .

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome de sérotonine ont été rapportés chez des patients prenant de l'aripiprazole et des signes et des symptômes possibles de cette affection peuvent survenir notamment en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques. , tels que SSRI / SNRI, ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

There are no adequate and well-controlled trials of aripiprazole in pregnant women. Congenital anomalies have been reported; however, causal relationship with aripiprazole could not be established. Animal studies could not exclude potential developmental toxicity (see section 5.3). Patients must be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with aripiprazole. Due to insufficient safety information in humans and concerns raised by animal reproductive studies, this medicinal product should not be used in pregnancy unless the expected benefit clearly justifies the potential risk to the foetus.

arripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent de provoquer des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubrique 4.8).

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre / de cesser le traitement par l'aripiprazole en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité || | 591

Aripiprazole did not impair fertility based on data from reproductive toxicity studies.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude conduire et utiliser des machines en raison d'effets visuels potentiels sur le système nerveux, tels que la sédation, la somnolence, la syncope, la vision floue, la diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais contrôlés par placebo sont les suivantes: akathisie et nausée, survenant plus de 3 fois. % de patients traités avec l'aripiprazole par voie orale.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Tous les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe et par fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1>

Les incidences des effets indésirables liés au traitement par l'aripiprazole sont résumées ci-dessous. Le tableau est basé sur les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et / ou après utilisation sur le marché.

Tous les ADR sont répertoriés par classe de système d'organe et par fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1>

La fréquence des effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ne peut pas être déterminée car ils sont dérivés de rapports spontanés. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est qualifiée de "non connue"

Commun

Peu commun

Inconnu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (par exemple, réaction anaphylactique, œdème de Quincke, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire) || | 664

Endocrine disorders

Hyperprolactinémie

Coma hyperosmolaire diabétique

Acidocétose diabétique || 679

Metabolism and nutrition disorders

Diabetes mellitus

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Anorexie

Perte de poids

Gain de poids

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression

Hypersexualité

Suicide attempt, suicidal ideation and completed suicide (see section 4.4)

Jeu pathologique

Troubles du contrôle des impulsions

Frénésie alimentaire

Compulsive shopping

PoriomaniaAggression

Agitation

Nervosité

Troubles du système nerveux

Akathisia

Troubles extrapyramidaux

Tremblements

Maux de tête || | 745

Sedation

Somnolence

Vertiges

Dyskinésie tardive

Dystonie

Syndrome malin des neuroleptiques ( SMN)

Grand mal convulsion

Syndrome de sérotonine

Trouble de la parole

Troubles de la vue

Vision brouillée || | 774

Diplopia

Troubles cardiaques

Tachycardie

Mort subite inexpliquée

Torsades de pointes

Allongement de l'intervalle QT

Arythmies ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique || 812 Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Venous thromboembolism (including pulmonary embolism and deep vein thrombosis)

Hypertension

Syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hiccup

Pneumonie par aspiration

Laryngospasme

Spasme de l'oropharynx

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

Dyspepsie

Nausées

Hypersécrétion salivaire

Vomissements

Pancréatite

Dysphagie

Diarrhée

Douleurs abdominales

Douleurs abdominales

Troubles hépatobiliaires

Échecs hépatiques || 876 = == Hépatite

Hepatitis

Jaunisse

Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT)

Augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST)

Augmentation de la gamma glutamyl transférase (GGT) )

Augmentation de la phosphatase alcaline

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Eruption cutanée

Réaction de photosensibilité

Alopécie || | 904

Hyperhidrosis

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Myalgie

Rigidité

Rénal et troubles urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Grossesse, problèmes de grossesse et de périnatalité

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Troubles de l'appareil reproducteur et du sein

P riapism

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Trouble de la régulation de la température (p. ex. hypothermie, pyrexie)

Douleur thoracique

Oedème périphérique

Investigations

Augmentation de la glycémie

Augmentation de l'hémoglobine glyquée

Fluctuation de la glycémie

Augmentation de la créatine phosphokinase

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux ( EPS) || 1014

Schizophrenia: Dans le cadre d'un essai contrôlé à long terme de 52 semaines, les patients traités par l'aripiprazole présentaient une incidence globale (25,8%) des EPS, notamment la maladie de Parkinson, l'acathisie et la dystonie. et dyskinésie par rapport à ceux traités par l'halopéridol (57,3%). Dans une étude à long terme contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 19% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par un placebo. Dans un autre essai contrôlé à long terme de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 14,8% pour les patients traités par l'aripiprazole et de 15,1% pour les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans le trouble bipolaire I - Lors d'un essai contrôlé de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 23,5% pour les patients traités par l'aripiprazole et de 53,3% pour les patients traités par l'halopéridol. Dans un autre essai clinique de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 26,6% chez les patients traités à l'aripiprazole et de 17,6% chez les patients traités au lithium. Au cours de la phase d'entretien à long terme d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 18,2% pour les patients traités à l'aripiprazole et de 15,7% pour les patients traités par placebo.

Akathisia

Dans les essais contrôlés par placebo, l'incidence de l'acathisie chez les patients bipolaires était de 12,1% avec l'aripiprazole et de 3,2% avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence de l’akathisie était de 6,2% avec l’aripiprazole et de 3,0% avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe: Symptômes de dystonie, de contractions anormales prolongées de groupes musculaires, peut survenir chez les personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasmes des muscles du cou, allant parfois jusqu'à serrer la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité, avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes.

Prolactine

Au cours des essais cliniques portant sur les indications approuvées et après la commercialisation du produit, l’augmentation et la diminution de comparé aux valeurs initiales a été observé avec l’aripiprazole (rubrique 5.1).

Paramètres de laboratoire

Comparaisons entre l’aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire et des paramètres lipidiques en routine ( voir rubrique 5.1) n'a révélé aucune différence importante sur le plan médical. Des élévations de CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Lors d'un essai clinique à court terme contrôlé par placebo mené auprès de 302 adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie, la fréquence et le type des effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez l'adulte, sauf en ce qui concerne Les réactions suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents traités à l'aripiprazole que chez les adultes traités à l'aripiprazole (et plus fréquemment que le placebo): Somnolence / sédation et troubles extrapyramidaux ont été rapportés très fréquemment (≥ 1/10) et la bouche sèche, une augmentation de l'appétit, Une hypotension orthostatique et orthostatique ont été fréquemment rapportées (≥ 1/100, <1>

Le profil de sécurité d'emploi d'un essai de prolongation ouvert de 26 semaines était similaire à celui observé à court terme, essai contrôlé par placebo .

Le profil d'innocuité d'un essai à long terme, à double insu et contrôlée contre placebo, était également similaire, à l'exception des réactions suivantes rapportées plus fréquemment que chez les enfants sous placebo: perte de poids, augmentation du taux d'insuline dans le sang, arythmie et une leucopénie ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100, & lt; 1/10).

Dans la population regroupée de schizophrénie adolescente (13-17 ans) avec une exposition allant jusqu'à 2 ans, incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (≤ 3 ng / ml) et les hommes ( <2 ng>

Lors de deux essais à long terme portant sur la schizophrénie adolescente (13-17 ans) et les patients bipolaires traités par aripiprazole, l'incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng)>

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus

la fréquence et le type d'effets indésirables chez les adolescents atteints du trouble bipolaire de type I étaient similaires à ceux des adultes, à l'exception des réactions suivantes: très souvent (≥ 1/10) somnolence (23,0%), trouble extrapyramidal (18,4%), acathisie (16,0%) et fatigue (11,8%); et généralement (≥ 1/100, <1>

Les effets indésirables suivants ont eu une réponse possible à la dose relation; trouble extrapyramidal (les incidences étaient de 10 mg, 9,1%, 30 mg, 28,8%, un placebo, 1,7%); et acathisie (l'incidence était de 10 mg, 12,1%, 30 mg, 20,3%, le placebo, 1,7%).

Les changements moyens du poids vif des adolescents atteints de trouble bipolaire de type I à 12 et 30 semaines étaient de 2,4 kg et 5,8 kg, et respectivement 0,2 kg et 2,3 kg pour le placebo.

Dans la population pédiatrique, on a observé une somnolence et une fatigue plus fréquentes chez les patients présentant un trouble bipolaire par rapport aux patients souffrant de schizophrénie.

In the paediatric bipolar population (10-17 years) with exposure up to 30 weeks, incidence of low serum prolactin levels in females (<3 ng/ml) and males (<2 ng/ml) was 28.0% and 53.3%, respectively.

Pathological gambling and other impulse control disorders

Pathological gambling, hypersexuality, compulsive shopping and binge or compulsive eating can occur in patients treated with aripiprazole (see section 4.4).

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme; website: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store.

4.9 Overdose

Signs and symptoms

In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdose of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities. The potentially medically important signs and symptoms observed included lethargy, increased blood pressure, somnolence, tachycardia, nausea, vomiting and diarrhoea. In addition, reports of accidental overdose with aripiprazole alone (up to 195 mg) in children have been received with no fatalities. The potentially medically serious signs and symptoms reported included somnolence, transient loss of consciousness and extrapyramidal symptoms.

Management of overdose

Management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms. The possibility of multiple medicinal product involvement should be considered. Therefore cardiovascular monitoring should be started immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias. Following any confirmed or suspected overdose with aripiprazole, close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers.

Activated charcoal (50 g), administered one hour after aripiprazole, decreased aripiprazole Cmax by about 41% and AUC by about 51%, suggesting that charcoal may be effective in the treatment of overdose.

Haemodialysis

Although there is no information on the effect of haemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, haemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.

5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Psycholeptics, other antipsychotics, ATC code: N05AX12

Mechanism of action

It has been proposed that aripiprazole's efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5HT1a receptors and antagonism of serotonin 5HT2a receptors. Aripiprazole exhibited antagonist properties in animal models of dopaminergic hyperactivity and agonist properties in animal models of dopaminergic hypoactivity. Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for dopamine D2 and D3, serotonin 5HT1a and 5HT2a receptors and moderate affinity for dopamine D4, serotonin 5HT2c and 5HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors. Aripiprazole also exhibited moderate binding affinity for the serotonin reuptake site and no appreciable affinity for muscarinic receptors. Interaction with receptors other than dopamine and serotonin subtypes may explain some of the other clinical effects of aripiprazole.

Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for 2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/D3 receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.

Clinical efficacy and safety

Adults

Schizophrenia

In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic adult patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.

Aripiprazole is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in adult patients who have shown an initial treatment response. In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77% and haloperidol 73%). The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43%) than for haloperidol (30%). Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.

Au cours d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines chez des patients adultes stabilisés atteints de schizophrénie chronique, l'aripiprazole a présenté une réduction significativement plus importante du taux de rechute, de 34% dans le groupe traité par l'aripiprazole et de 57% dans le groupe placebo.

Poids Prise de poids: Il n'a pas été démontré que l'aripiprazole induisait un gain de poids cliniquement pertinent au cours des essais cliniques. Dans une étude multinationale à double insu et contrôlée contre l'olanzapine, d'une durée de 26 semaines, comprenant 314 patients adultes et dont le critère d'évaluation principal était la prise de poids, un nombre significativement inférieur de patients a présenté une prise de poids d'au moins 7% par rapport au niveau initial (c'est-à-dire un gain d'au moins 5,6 kg pour un poids de base moyen d'environ 80,5 kg) sur l'aripiprazole (n = 18, ou 13% des patients évaluables), par rapport à l'olanzapine (n = 45, ou 33% des patients évaluables). || | 1168

Lipid parameters: Dans une analyse groupée des paramètres lipidiques d'essais cliniques contrôlés par placebo chez l'adulte, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole induisait des altérations cliniquement pertinentes des taux de cholestérol total, de triglycérides, de HDL et de LDL.

- Cholestérol total: l'incidence des variations de niveaux de normaux (<5.18 mmol / l) à élevées (≥ 6.22 mmol / l) était de 2,5% pour l'aripiprazole et de 2,8% pour le placebo et la variation moyenne de base était de -0,15 mmol / l (IC 95%: -0,182, -0,115) pour l'aripiprazole et de -0,11 mmol / l (IC 95%: -0,148, -0,066) pour le placebo .

- Triglycérides à jeun: l’incidence des changements de niveaux de normaux (<1,69 mmol / l) à élevés (≥ 2,26 mmol / l) était de 7,4% pour l’aripiprazole et de 7,0% pour le placebo et de la variation moyenne la valeur initiale était de -0,11 mmol / l (IC 95%: -0,182, -0,046) pour l'aripiprazole et de -0,07 mmol / l (IC 95%: -0,148, 0,007) pour le placebo.

- HDL: incidence des changements dans les niveaux de la normale (≥ 1,04 mmol / l) à faible (<1,04 mmol / l) était de 11,4% pour l'aripiprazole et de 12,5% pour le placebo et le changement moyen par rapport au départ était de -0,03 mmol / l (IC 95%: - 0,046, -0,017) pour l'aripiprazole et -0,04 mmol / l (IC 95%: -0,056, -0,022) pour le placebo.

- LDL à jeun: incidence de modifications des taux par rapport à la normale (<2,59 mmol / l) à élevé (≥ 4,14 mmol / l) était de 0,6% pour l'aripiprazole et de 0,7% pour le placebo et la variation moyenne par rapport au début était de -0,09 mmol / l (IC à 95%: -0,139, -0,047) et de -0,06 mmol / l (IC 95%: -0,116, -0,012) pour le placebo.

Prolactine

Les niveaux de prolactine ont été évalués dans tous les essais cliniques à toutes les doses d'a piprazole (n = 28,242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation de la prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle du placebo (0,2%). Pour les patients recevant l'aripiprazole, le délai d'apparition médian était de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution de la prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4%, par rapport à 0,02% pour les patients. traité avec un placebo. Pour les patients traités par l'aripiprazole, le délai moyen d'apparition du médicament était de 30 jours et sa durée médiane de 194 jours.

Lors d'un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo chez des sujets adolescents ( n = 146; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative dans le taux de rechute des symptômes psychotiques entre les groupes aripiprazole (19,39%) et placebo (37,50%). L'estimation ponctuelle du ratio de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95%, 0,242-0,879) pour l'ensemble de la population. Dans les analyses de sous-groupes, l'estimation ponctuelle de la FC était de 0,495 pour les sujets âgés de 13 à 14 ans, par rapport à 0,454 pour les sujets âgés de 15 à 17 ans. Cependant, l'estimation de la FC pour le groupe le plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance de ce groupe. une estimation (allant de 0,151 à 1,628) n'a pas permis de tirer des conclusions sur la présence d'un effet de traitement. En revanche, l'intervalle de confiance à 95% de la HR dans le sous-groupe de patients plus âgés (aripiprazole, n = 69; placebo, n = 36) était compris entre 0,242 et 0,879; un effet thérapeutique pouvait donc être conclu chez les patients plus âgés.

Manic episodes in Bipolar I Disorder

L'aripiprazole a montré une efficacité supérieure à la monothérapie contrôlée par placebo portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou un épisode mixte du trouble bipolaire I, mais une efficacité supérieure à celle du placebo. des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle cyclique rapide.

Dans le cadre d'un essai en monothérapie de 3 semaines, à dose fixe et contrôlée par placebo, impliquant des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de L'aripiprazole, trouble bipolaire de type I, n'a pas démontré une efficacité supérieure à celle du placebo.

Au cours de deux essais de 12 semaines en monothérapie contrôlés contre placebo et actifs chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans signes psychotiques, l’aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la 3e semaine et un effet comparable au lithium ou à l'halopéridol à la 12e semaine. L'aripiprazole a également démontré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie que le lithium ou l'halopéridol à la 12e semaine.

Lors d'un essai contrôlé par placebo de 6 semaines portant sur des patients lorsqu’un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, partiellement non sensible au lithium ou au valproate en monothérapie pendant 2 semaines à des concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout de l’aripiprazole en tant que traitement adjuvant a entraîné une efficacité supérieure de la réduction du symptômes maniaques que ceux traités au lithium ou au valproate en monothérapie.

Au cours d'un essai contrôlé par placebo de 26 semaines, suivi d'une prolongation de 74 semaines, chez des patients maniaques ayant obtenu une rémission du aripiprazole au cours d'une phase de stabilisation précédant la randomisation, l'aripiprazole a démontré sa supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives bipolaires, principalement dans la prévention des récidives maniaques, mais n'a pas démontré la supériorité par rapport au placebo pour prévenir les récidives dans la dépression.

En 52 semaines , essai contrôlé par placebo, chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte présentant un trouble bipolaire de type I et ayant présenté une rémission prolongée (scores Y-MRS et MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg / jour à 30 mg / jour) en association avec du lithium ou valproate pendant 12 semaines consécutives, l'aripiprazole en association a démontré sa supériorité par rapport au placebo, avec une diminution de 46% du risque (ratio de risque de 0,54) pour prévenir les récidives bipolaires et une diminution de 65% du risque (ratio de risque de 0,35) pour prévenir les récidives dans la manie par rapport au placebo en association n'a pas démontré sa supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives de dépression. L'aripiprazole adjonctif a démontré sa supériorité par rapport au placebo sur le critère de jugement secondaire, le score de gravité de la maladie CGI-BP (manie).

Dans le cadre de cet essai, les patients ont été assignés en monothérapie au lithium ou au valproate en ouvert pour déterminer non-réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l'association d'aripiprazole et du même stabilisateur d'humeur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour continuer le même stabilisateur d'humeur avec de l'aripiprazole ou un placebo à double insu. Quatre sous-groupes de stabilisateurs de l'humeur ont été évalués au cours de la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate.

Les taux de Kaplan-Meier pour la récurrence de tout épisode d'humeur pour le groupe de traitement d'appoint étaient de 16% sous aripiprazole + lithium et de 18% sous aripiprazole + valproate, contre 45% sous placebo + lithium. 19% dans le groupe placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents

Au cours d'un essai contrôlé par placebo de 6 semaines portant sur 302 adolescents schizophrènes (13- 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques par rapport au placebo.

Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans , représentant 74% de la population totale recrutée, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension en ouvert de 26 semaines.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les enfants et les adolescents

L'aripiprazole a été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo de 30 semaines menée auprès de 296 enfants. et les adolescents (10-17 ans), qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et dont le score Y-MRS était ≥ 20 au départ. Parmi les patients inclus dans la première analyse d'efficacité, 139 patients présentaient actuellement un diagnostic concomitant de TDAH.

L'aripiprazole s'est avéré supérieur au placebo en ce qui concerne le changement par rapport aux valeurs initiales à la semaine 4 et à la semaine 12 sur le Y-MRS. score total. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients avec une comorbidité associée du TDAH par rapport au groupe sans TDAH, où il n'y avait pas de différence par rapport au placebo. La prévention des récidives n'a pas été établie.

Tableau 1: Amélioration moyenne par rapport au score YMRS initial par comorbidité psychiatrique

Comorbidités psychiatriques

Semaine 4

Semaine 12

TDAH

Semaine 4

Semaine 12

Aripiprazole 10 mg (n = 48)

14,9

15.1

Aripiprazole 10 mg (n = 44)

15.2

15.6

Aripiprazole 30 mg (n = 51)

16,7

16.9

Aripiprazole 30 mg (n = 48)

15.9

16.7

Placebo (n = 52) a

7.0

8.2

Placebo (n = 47) b

6,3

7.0

No psychiatric comorbidities

Semaine 4

Semaine 12

Pas de TDAH

Semaine 4

Semaine 12

Aripiprazole 10 mg (n = 27)

12,8

15,9

Aripiprazole 10 mg (n = 37) || 1356

12.7

15.7

Aripiprazole 30 mg (n = 25)

15.3

14.7

Aripiprazole 30 mg (n = 30)

14.6

13.4

Placebo (n = 18)

9.4

9.7

Placebo (n = 25)

9.9

10.0

a n = 51 à la semaine 4,

b n = 46 à la semaine 4

Les effets indésirables survenus pendant le traitement les plus courants chez les 30 mg étaient des troubles extrapyramidaux (28,3%), de la somnolence (27,3%), des maux de tête (23,2%) et des nausées (14,1%). Le gain de poids moyen au cours des 30 semaines de traitement était de 2,9 kg contre 0,98 kg chez les patients traités par placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) )

L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans deux essais contrôlés par placebo d'une durée de 8 semaines [une dose flexible (2-15 mg / jour) et une dose fixe (5, 10). , ou 15 mg / jour)] et dans un essai ouvert de 52 semaines. Dans ces essais, la posologie était établie à 2 mg / jour, augmentée à 5 mg / jour après une semaine et augmentée de 5 mg / jour, par incréments hebdomadaires de la dose cible. Plus de 75% des patients avaient moins de 13 ans. L'aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure à celle du placebo dans la sous-échelle d'irritabilité du Aberrant Behavior Checklist. Cependant, la pertinence clinique de cette découverte n’a pas été établie. Le profil d'innocuité comprenait la prise de poids et les modifications du taux de prolactine. La durée de l'étude d'innocuité à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les essais groupés, l’incidence des faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng>

L'aripiprazole a également été étudié dans le cadre d'un essai de maintien à long terme contrôlé par placebo. Après une stabilisation sur l'aripiprazole (2-15 mg / jour) pendant 13 à 26 semaines, les patients avec une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou ont été substitués au placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute de Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35% pour l'aripiprazole et de 52% pour le placebo; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole / placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). Le gain de poids moyen par rapport à la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg et une augmentation supplémentaire de 2,2 kg sous Aripiprazole a été observée, comparativement à 0,6 kg sous placebo au cours de la deuxième phase (16 semaines) de l'essai. . Des symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés pendant la phase de stabilisation chez 17% des patients, les tremblements représentant 6,5%.

Tics associés au trouble de Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints d'un trouble de Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) dans le cadre d'une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 8 semaines, utilisant un groupe de traitement à dose fixe basé sur le poids. dose allant de 5 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le total Tic

sur l’échelle de gravité globale du tic de Yale (TTS-YGTSS) au départ. L’aripiprazole a montré une amélioration de la variation du TTS-YGTSS du début à la semaine 8 de 13,35 semaines pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à dose élevée (10 mg ou 20 mg) par rapport à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L'efficacité de l'aripiprazole chez les sujets pédiatriques atteints du syndrome de Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée sur une plage de doses variables de 2 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg, dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 10 semaines, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS au départ. Le groupe traité avec l'aripiprazole a présenté une amélioration de 14,97% du changement du TTS-YGTSS entre le début de l'étude et la semaine 10, par rapport à une amélioration de 9,62% dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des constatations d'efficacité n'a pas été établie compte tenu de l'ampleur de l'effet du traitement par rapport à l'effet placebo élevé et aux effets peu clairs concernant le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et l'innocuité de l'aripiprazole dans ce trouble fluctuant.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec l'aripiprazole à un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation en pédiatrie).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L'aripiprazole en comprimé orodispersible est bioéquivalent à comprimés d’aripiprazole, avec un taux et un degré d’absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'aripiprazole peuvent être utilisés en remplacement des comprimés d'aripiprazole.

Absorption

L'aripiprazole est bien absorbé et son pic plasmatique est atteint 3 à 5 heures après le dosage. L'aripiprazole subit un métabolisme pré-systémique minimal. La biodisponibilité orale absolue de la formulation de comprimé est de 87%. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans le corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l / kg, indiquant distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déshydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine.

Biotransformation

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois biotransformations. voies: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole et la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la substance médicamenteuse prédominante dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole, son métabolite actif, représente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Les demi-vies d'élimination moyennes de l'aripiprazole sont d'environ 75 heures métaboliseurs intensifs du CYP2D6 et environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, essentiellement hépatique.

À la suite d'un traitement dose orale de [ 14 C], environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les fèces. Moins de 1% de l'aripiprazole sous forme inchangée était excrété dans l'urine et environ 18% était retrouvé sous forme inchangée dans les selles.

Population pédiatrique

Pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déshydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques 10 à 17 ans étaient similaires à ceux des adultes après correction des différences de poids corporel.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

Il y a aucune différence dans la pharmacocinétique de l'aripiprazole entre les sujets âgés sains et les adultes plus jeunes, ni d'effet détectable de l'âge dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

Il n'y a pas Les différences de pharmacocinétique de l'aripiprazole entre des sujets sains hommes et femmes et aucun effet détectable du sexe dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophréniques.

Tabagisme

L'évaluation pharmacocinétique de population n'a révélé aucune preuve de effets cliniquement significatifs du tabagisme sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Race

L'évaluation pharmacocinétique de la population n'a pas mis en évidence de différence entre les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets jeunes et en bonne santé.

Insuffisance hépatique

A single-dose study in subjects with varying degrees of liver cirrhosis (Child-Pugh Classes A, B, and C) did not reveal a significant effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole, but the study included only 3 patients with Class C liver cirrhosis, which is insufficient to draw conclusions on their metabolic capacity.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, potentiel carcinogène, toxicité pour la reproduction et développement | || 1530

Toxicologically significant effects were observed only at doses or exposures that were sufficiently in excess of the maximum human dose or exposure, indicating that these effects were limited or of no relevance to clinical use. These included: dose-dependent adrenocortical toxicity (lipofuscin pigment accumulation and/or parenchymal cell loss) in rats after 104 weeks at 20 to 60 mg/kg/day (3 to 10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose) and increased adrenocortical carcinomas and combined adrenocortical adenomas/carcinomas in female rats at 60 mg/kg/day (10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose). The highest nontumorigenic exposure in female rats was 7 times the human exposure at the recommended dose.

La cholélithiase a également été mise en évidence par suite de la précipitation de conjugués sulfates des métabolites hydroxyles de l'aripiprazole dans la bile des singes Posologie orale à raison de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose clinique maximale recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m2). Cependant, les concentrations de conjugués sulfatés d'hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, soit 30 mg par jour, ne représentaient pas plus de 6% des concentrations de bile retrouvées chez le singe lors de l'étude de 39 semaines et étaient bien inférieures ( 6%) leurs limites de in vitro solubilité.

Lors d'études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l'aripiprazole était comparable à celui de celle observée chez les animaux adultes et il n'y avait aucun signe de neurotoxicité ou d'effets indésirables sur le développement.

D'après les résultats de toute une gamme d'essais de génotoxicité standard, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité sur la reproduction. Des effets toxiques sur le développement, notamment une ossification fœtale différée liée à la dose et des effets tératogènes possibles, ont été observés chez le rat à des doses entraînant une exposition subthérapeutique (sur la base de l'ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle est survenue à des doses similaires à celles provoquant une toxicité sur le développement.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline silicifiée

Aspartame (E951)

Arôme vanille (501469 TP0551)

Stéarate de magnésium

Croscarmellose sodique (E468)

6.2 Incompatibilités

Non applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution de conservation particulière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur || | 1570

Blister pack (Aluminium/Aluminium) with push-through foil.

Tailles de l'emballage:

Blister à enfiler: 28 orodispersible comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé. conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Accord-UK Ltd

(Style de négociation: Accord)

Whiddon Valley

Barnstaple

Devon

EX32 8NS

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 0142/0897

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

21.01.2015

10. Date de révision du texte

15.08.2018