Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Comprimés d’aripiprazole 30 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 30 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire: 167,4 mg de lactose monohydraté par comprimé

For the full list of excipients, see section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Rond, biconvexe et blanc 9 mm, gravé "30" sur un côté et "ZL" sur un côté.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L'aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte et l'adolescent âgé de 15 ans et plus.

L'aripiprazole est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire I et pour la prévention d'un nouvel épisode maniaque chez les adultes ayant présenté des épisodes maniaques prédominants et dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 5.1). || 262

Aripiprazole is indicated for the treatment up to 12 weeks of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder in adolescents aged 13 years and older (see section 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posology

Adultes

Schizophrénie: La dose initiale recommandée pour Aripiprazole est de 10 ou 15 mg / jour, avec une dose d'entretien de 15 mg / jour, administrée le programme à prendre une fois par jour, sans tenir compte des repas.

L'aripiprazole est efficace dans une gamme de doses allant de 10 à 30 mg. /journée. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 15 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I: La dose initiale recommandée pour Aripiprazole est de 15 mg administrée une fois par jour sans prendre en compte les repas en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention de la récurrence des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I: pour prévenir la récurrence des épisodes maniaques chez les patients traités par aripiprazole en monothérapie ou traitement d'association, poursuivez le traitement à la même dose. Les ajustements de la posologie quotidienne, y compris la réduction de la posologie, doivent être envisagés en fonction de l'état clinique.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents de 15 ans et plus: la dose recommandée pour Aripiprazole est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans distinction de patient. aux repas. Le traitement doit être instauré à raison de 2 mg (solution orale d'aripiprazole ou de comprimés d'aripiprazole à 2 mg) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Si nécessaire, les augmentations de dose suivantes doivent être administrées par incréments de 5 mg sans dépasser la dose quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

L'aripiprazole est efficace dans une gamme de doses allant de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d'une dose plus élevée.

L'aripiprazole n'est pas recommandé chez les patients présentant une schizophrénie chez les moins de 15 ans en raison de: données insuffisantes concernant l'innocuité et l'efficacité (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Épisodes maniaques du trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus: la dose recommandée pour Aripiprazole est de 10 mg / jour administré selon un horaire quotidien unique, sans tenir compte des repas. Le traitement doit être instauré à raison de 2 mg (solution buvable d’aripiprazole en solution buvable ou de comprimés d’aripiprazole à 2 mg) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg.

Durée du traitement devrait être le minimum nécessaire au contrôle des symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg est associée à une incidence nettement plus élevée d'effets indésirables significatifs, notamment d'événements liés à l'EPS, de somnolence, de fatigue et de gain de poids (voir rubrique 4.8). ). Les doses supérieures à 10 mg / jour ne doivent donc être utilisées que dans des cas exceptionnels et sous surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes ont un risque accru de présenter des effets indésirables liés à l'aripiprazole . Par conséquent, l'utilisation d'Aripiprazole n'est pas recommandée chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique: innocuité et efficacité de Aripiprazole en les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Tics associés au trouble de Tourette: la sécurité et l'efficacité de Aripiprazole chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 4 ans 18 ans n'ont pas encore été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Population particulière

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients. avec insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, la posologie doit être gérée avec prudence. Toutefois, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisance rénale.

Personnes âgées

L'innocuité et l'efficacité de Aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies. En raison de la sensibilité accrue de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patientes de sexe féminin. par rapport aux patients de sexe masculin (voir rubrique 5.2).

Usage du tabac:

En fonction de la voie métabolique de l'aripiprazole, aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les fumeurs (voir rubrique 4.5).

Adaptation de la dose en raison d'interactions:

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec de l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite . En cas d'arrêt du traitement d'association par l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5). En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, l'augmentation de la dose d'aripiprazole. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d'association, la dose d'aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

Les comprimés d'aripiprazole sont administrés par voie orale.

Les comprimés orodispersibles ou la solution buvable peuvent être utilisés au lieu des comprimés Aripiprazole pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.1.

4.4 Mises en garde et précautions spéciales pour une utilisation

Pendant le traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite tout au long de cette période.

Suicidalité

La survenue de comportements suicidaires est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l'humeur et a été rapportée tôt après l'initiation ou le changement de traitement antipsychotique, y compris le traitement par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque devrait accompagner le traitement antipsychotique. | 391

Cardiovascular disorders

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de la conduction), de la maladie cérébrovasculaire, qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou à une hypertension, y compris accélérée ou maligne.

Cases of venous thromboembolism (VTE) have been reported with antipsychotic medicinal products. Since patients treated with antipsychotics often present with acquired risk factors for VTE, all possible risk factors for VTE should be identified before and during treatment with aripiprazole and preventive measures undertaken.

Allongement de l'intervalle QT

In clinical trials of aripiprazole, the incidence of QT prolongation was comparable to placebo. Aripiprazole should be used with caution in patients with a family history of QT prolongation (see section 4.8).

Dyskinésie tardive

Lors des essais cliniques d’une durée égale ou inférieure à 1 an, il n’a pas rapports de dyskinésie apparue sous traitement pendant le traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient sous aripiprazole, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent se détériorer dans le temps ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Des essais cliniques pédiatriques portant sur l’akathisie et le parkinsonisme ont été observés. Si des signes et des symptômes d'autres EPS apparaissent chez un patient prenant de l'aripiprazole, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) || 420

NMS is a potentially fatal symptom complex associated with antipsychotics. In clinical trials, rare cases of NMS were reported during treatment with aripiprazole. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure. However, elevated creatine phosphokinase and rhabdomyolysis, not necessarily in association with NMS, have also been reported. If a patient develops signs and symptoms indicative of NMS, or presents with unexplained high fever without additional clinical manifestations of NMS, all antipsychotics, including aripiprazole, must be discontinued.

Saisie

In Dans les essais cliniques, des cas peu courants de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des troubles associés aux convulsions (voir rubrique 4.8).

Patients âgés présentant une psychose liée à la démence

Mortalité accrue

Dans trois essais contrôlés par placebo (n = 938; âge moyen: 82,4 ans; extrêmes: 56-99 ans) chez des patients âgés atteints de psychose associée à la maladie d'Alzheimer, des patients traités par l'aripiprazole étaient risque de décès accru par rapport au placebo. Le taux de décès chez les patients traités par l'aripiprazole était de 3,5% contre 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être de nature cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mort subite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans les mêmes essais, des effets indésirables vasculaires cérébraux (p. Ex. Un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été rapportés chez des patients (âge moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). années). Dans l'ensemble, 1,3% des patients traités par l'aripiprazole ont signalé des effets indésirables d'origine cérébrovasculaire, par rapport à 0,6% des patients traités par placebo dans ces essais. Cette différence n'était pas statistiquement signifiante. Cependant, dans l'un de ces essais, un essai à dose fixe, il existait une relation dose-réponse significative pour les effets indésirables cérébro-vasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Hyperglycémie et diabète sucré

Hyperglycémie, parfois extrême et associée à un acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou la mort, a été rapporté chez des patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant prédisposer les patients à des complications graves. Lors des essais cliniques avec l'aripiprazole, il n'y avait pas de différence significative entre les taux d'incidence des effets indésirables liés à l'hyperglycémie (y compris le diabète) ou des valeurs de laboratoire de glycémie anormale par rapport au placebo. Des estimations précises du risque de réactions indésirables liées à l'hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole et par d'autres antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles pour permettre des comparaisons directes. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et une faiblesse) doivent être surveillés chez les patients traités par tout antipsychotique, y compris l'aripiprazole, et les patients présentant un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent faire l'objet d'une surveillance régulière (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Gain de poids || | 466

Weight gain is commonly seen in schizophrenic and bipolar mania patients due to co- morbidities, use of antipsychotics known to cause weight gain, poorly managed life-style, and might lead to severe complications. Weight gain has been reported post-marketing among patients prescribed aripiprazole. When seen, it is usually in those with significant risk factors such as history of diabetes, thyroid disorder or pituitary adenoma. In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain in adults (see section 5.1). In clinical trials of adolescent patients with bipolar mania, aripiprazole has been shown to be associated with weight gain after 4 weeks of treatment. Weight gain should be monitored in adolescent patients with bipolar mania. If weight gain is clinically significant, dose reduction should be considered (see section 4.8).

Dysphagie

Des dysmotilités oesophagiennes et une aspiration ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle de l'impulsion Les patients peuvent présenter une augmentation de leurs pulsions, en particulier du jeu, et de leur incapacité à les maîtriser exhorte tout en prenant de l'aripiprazole. Parmi les autres envies signalées, on peut citer: pulsions sexuelles accrues, achats compulsifs, frénésie alimentaire ou consommation compulsive et autres comportements impulsifs et compulsifs. Il est important que les prescripteurs posent des questions spécifiques aux patients ou à leurs soignants sur le développement de pulsions nouvelles ou accrues au jeu, de pulsions sexuelles, de courses compulsives, de consommation excessive d'aliments ou d'hyperphagie boulimique, ou d'autres envies pendant le traitement par l'aripiprazole. Il convient de noter que des symptômes de contrôle des impulsions peuvent être associés au trouble sous-jacent; toutefois, dans certains cas, les besoins pressants auraient cessé lorsque la dose a été réduite ou le médicament arrêté. Les troubles du contrôle des impulsions peuvent causer des dommages au patient et à d'autres personnes s'ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement si un patient développe de telles envies en prenant de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Lactose

Les comprimés d'Aripiprazole contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients souffrant de comorbidité TDAH

Malgré la fréquence de comorbidité élevée de Bipolar I Trouble and ADHD, des données de sécurité très limitées sont disponibles concernant l'utilisation concomitante d'aripiprazole et de stimulants; par conséquent, une extrême prudence doit être prise lors de la co-administration de ces médicaments.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de son α 1 - antagonisme des récepteurs adrénergiques, l'aripiprazole a le potentiel pour renforcer l'effet de certains médicaments antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, il convient de faire preuve de prudence lorsque celui-ci est administré en association avec de l'alcool ou d'autres médicaments du système nerveux central présentant des effets indésirables se chevauchant tels que la sédation ( voir rubrique 4.8).

Si l'aripiprazole est administré en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique, il convient de faire preuve de prudence.

Potentiel d'effet indésirable pour les autres médicaments sur l'aripiprazole | || 504

A gastric acid blocker, the H2 antagonist famotidine, reduces aripiprazole rate of absorption but this effect is deemed not clinically relevant.

L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4. enzymes du CYP1A . Ainsi, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les fumeurs.

Inhibiteurs de la quinidine et d'autres inhibiteurs du CYP2D6

Lors d'un essai clinique chez le sujet sain, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, tandis que C max était inchangé. Les AUC et C max du déhydro-aripiprazole, son métabolite actif, ont diminué de 32% et 47% respectivement. La dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, devraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans le cadre d'une étude clinique Lors de l'essai clinique chez des sujets sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l'ASC et le C max, respectivement. Les AUC et C max du déhydro-aripiprazole ont augmenté de 77% et 43%, respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole par rapport à celle des métaboliseurs extensifs du CYP2D6. Lors de l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, les avantages potentiels devraient l'emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d'administration concomitante de kétoconozole et d'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, pourraient avoir des effets similaires et une réduction de dose similaire doit donc être appliquée (voir rubrique 4.2).

Dès l'arrêt de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4 , la posologie de l'aripiprazole doit être augmentée jusqu'au niveau qui prévalait avant le début du traitement concomitant.

Lorsque des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple de l'escitalopram) sont utilisés en même temps que l'aripiprazole, une augmentation modeste On peut s’attendre à des concentrations plasmatiques d’aripiprazole.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

À la suite de l’administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de l’aripiprazole oral chez les patients atteints de schizophrénie ou de schizoaffrètement les moyennes géométriques de C max et de l'aire sous la courbe pour l'aripiprazole étaient de 68% et 73% inférieures, respectivement, comparativement à l'administration de l'aripiprazole (30 mg) seul. De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de C max et de l'ASC après l'administration concomitante de carbamazépine étaient respectivement de 69% et 71% inférieures à celles qui suivaient le traitement par l'aripiprazole seul. .

La dose d'aripiprazole doit être doublée en cas d'administration concomitante d'aripiprazole avec la carbamazépine. L'administration concomitante d'aripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l'efavirenz, la névirapine et le millepertuis) devrait avoir des effets similaires et devrait donc être augmentée à la même dose. Lors de l'arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4, la posologie de l'aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque le valproate ou le lithium étaient administrés en association avec l'aripiprazole, il n'y avait pas changement cliniquement significatif des concentrations d'aripiprazole; par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de valproate ou de lithium avec l'aripiprazole.

Effet potentiel de l'aripiprazole sur d'autres médicaments

Au cours des études cliniques, des doses de 10-30 mg / jour d'aripiprazole n'ont pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane ), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (dextrométhorphane). En outre, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de potentiel d'altération in vitro du métabolisme induit par le CYP1A2. Il est donc peu probable que l'aripiprazole provoque des interactions médicamenteuses cliniquement importantes médiées par ces enzymes.

Lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le valproate, le lithium ou la lamotrigine, il n'y a pas eu de changement cliniquement important des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine.

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome de sérotonine ont été rapportés chez des patients prenant de l'aripiprazole et des signes et symptômes éventuels de cette affection peuvent survenir notamment en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques, tels que SSRI / SNRI, ou avec des médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

There are no adequate and well-controlled trials of aripiprazole in pregnant women. Congenital anomalies have been reported; however, causal relationship with aripiprazole could not be established. Animal studies could not exclude potential developmental toxicity (see section 5.3). Patients must be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with aripiprazole. Due to insufficient safety information in humans and concerns raised by animal reproductive studies, this medicinal product should not be used in pregnancy unless the expected benefit clearly justifies the potential risk to the foetus.

Nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris l'aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque d'effets indésirables, notamment de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage, dont la gravité et la durée peuvent varier après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés de près (voir rubrique 4.8).

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.

Une décision doit être prise soit de cesser d'allaiter, soit de cesser / de s'abstenir de traitement par l'aripiprazole en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la femme.

Fertilité

Aripiprazole did not impair fertility based on data from reproductive toxicity studies.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser machines en raison d'effets potentiels sur le système nerveux et sur le visuel, tels que la sédation, la somnolence, la syncope, la vision trouble, la diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais contrôlés par placebo ont été une acathisie et des nausées, survenant plus de 3 fois. % de patients traités avec l'aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables tabulée

Les incidences des effets indésirables du médicament associés au traitement par l'aripiprazole sont résumées ci-dessous. Le tableau est basé sur les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques et / ou après utilisation sur le marché.

Tous les ADR sont répertoriés par classe de système d'orgue et par fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1>

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils sont issus de déclarations spontanées. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est qualifiée de "inconnue"

Commun

Peu commun

Inconnu

Sang et lymphatique troubles du système

Leukopenia

Neutropenia

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, œdème de Quincke, y compris langue enflée, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire)

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Coma hyperosmolaire diabétique

Acidocétose diabétique || 682

Metabolism and nutrition disorders

Diabetes mellitus

Hyperglycémie || 692

Hyponatremia

Anorexia

Perte de poids

Gain de poids

Psychiatric disorders

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression,

Hypersexualité

Suicide attempt, suicidal ideation and completed suicide (see section 4.4)

Jeu pathologique

Troubles du contrôle des impulsions

Frénésie alimentaire

Compulsive shopping

Poriomania

Agression

Agitation

Nervosité

Troubles du système nerveux

Akathisia

Trouble extrapyramidal

Tremblement

Mal de tête

Sédation

Somnolence

Dizziness

Dyskinésie tardive

Dystonie

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Grand malaise

Sérotonine s yndrome

Trouble de la parole

Troubles de la vue

Vision brouillée

Diplopie

Troubles cardiaques

Tachycardia

Mort subite inexpliquée

Torsades de pointes

Allongement de l'intervalle QT

Arythmies ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Thromboembolie veineuse (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Hypertension

Syncope

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hoquets

Pneumonie par aspiration

Laryngospasme || | 845

Oropharyngeal spasm

Troubles gastro-intestinaux

Constipation

Dyspepsie

Nausée

Hypersécrétion salivaire | || 862

Vomiting

Pancréatite

Dysphagie

Diarrhée

Inconfort abdominal

Inconfort de l'estomac | || 880

Hepatobiliary disorders

Insuffisance hépatique

Hépatite

Jaunisse

Augmentation du taux d'alanine Aminotransférase (ALT)

Augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST)

Augmentation de la gamma glutamyltransférase (GGT)

Augmentation de la phosphatase alcaline || 904

Skin and subcutaneous tissue disorders

Eruption cutanée

Réaction de photosensibilisation

Alopécie

Hyperhidrose || 922

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Rhabdomyolysis

Myalgie

Rigidité

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Urinaire rétention

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Troubles de l'appareil reproducteur et du sein

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Trouble de la régulation de la température (par exemple hypothermie, pyrexie)

Douleur thoracique

Oedème périphérique

Investigations

Augmentation de la glycémie

Augmentation de l'hémoglobine glyquée

Fluctuation de la glycémie

Augmentation de la créatine phosphokinase

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux ( EPS)

Schizophrénie: Dans un essai contrôlé à long terme de 52 semaines, les patients traités par l'aripiprazole présentaient une incidence globale (25,8%) des EPS, notamment la maladie de Parkinson, l'acathisie et la dystonie. et dyskinésie par rapport à ceux traités par l'halopéridol (57,3%). Dans une étude à long terme contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 19% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par un placebo. Dans un autre essai contrôlé à long terme de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 14,8% pour les patients traités par l'aripiprazole et de 15,1% pour les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans le trouble bipolaire I - Lors d'un essai contrôlé de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 23,5% pour les patients traités par l'aripiprazole et de 53,3% pour les patients traités par l'halopéridol. Dans un autre essai clinique de 12 semaines, l'incidence des EPS était de 26,6% chez les patients traités à l'aripiprazole et de 17,6% chez les patients traités au lithium. Au cours de la phase d'entretien à long terme d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 26 semaines, l'incidence des EPS était de 18,2% pour les patients traités à l'aripiprazole et de 15,7% pour les patients traités par placebo.

Akathisia

In placebo-controlled trials, the incidence of akathisia in bipolar patients was 12.1% with aripiprazole and 3.2% with placebo. In schizophrenia patients the incidence of akathisia was 6.2% with aripiprazole and 3.0% with placebo.

Dystonie

Effet de classe- Les symptômes de dystonie, de contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir chez les personnes sensibles pendant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasmes des muscles du cou, allant parfois jusqu'à serrer la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité, avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes.

Prolactine

Au cours des essais cliniques portant sur les indications approuvées et après la commercialisation du produit, l’augmentation et la diminution de par rapport à l’aripiprazole (rubrique 5.1).

Paramètres de laboratoire

Comparaisons entre l’aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des modifications cliniquement significatives des paramètres de laboratoire et des paramètres lipidiques de routine ( voir rubrique 5.1) n'a révélé aucune différence importante sur le plan médical. Des élévations de CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Lors d'un essai clinique à court terme contrôlé par placebo mené auprès de 302 adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie, la fréquence et le type des effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez l'adulte, sauf en ce qui concerne Les réactions suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents traités à l'aripiprazole que chez les adultes traités à l'aripiprazole (et plus fréquemment que le placebo): Somnolence / sédation et troubles extrapyramidaux ont été rapportés très fréquemment (≥ 1/10) et la bouche sèche, une augmentation de l'appétit, Une hypotension orthostatique et orthostatique ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, <1>

Le profil de sécurité d'emploi d'un essai de prolongation ouvert de 26 semaines était similaire à celui observé à court terme, essai contrôlé par placebo.

Le profil d'innocuité d'un essai à long terme, à double insu et contrôlée contre placebo, était également similaire, à l'exception des réactions suivantes rapportées plus fréquemment que chez les enfants sous placebo: perte de poids, augmentation de l'insuline dans le sang, arythmie, et la leucopénie ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100, & lt; 1/10).

Dans la population regroupée de schizophrénie adolescente (13-17 ans) avec une exposition allant jusqu'à 2 ans, l'incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (≥ 3 ng / ml) et les hommes ( <2 ng>

Lors de deux essais à long terme portant sur des adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie et de patients bipolaires traités par aripiprazole, l'incidence de faibles taux de prolactine sérique chez les femmes (<3 ng)>

Épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus

la fréquence et le type d'effets indésirables chez les adolescents atteints du trouble bipolaire de type I étaient similaires à ceux des adultes, à l'exception des réactions suivantes: très souvent (≥ 1/10) somnolence (23,0%), trouble extrapyramidal (18,4%), acathisie (16,0%) et fatigue (11,8%); et généralement (≥ 1/100, <1>

Les effets indésirables suivants ont eu une réponse possible à la dose relation; trouble extrapyramidal (les incidences étaient de 10 mg, 9,1%, 30 mg, 28,8%, un placebo, 1,7%); et acathisie (l'incidence était de 10 mg, 12,1%, 30 mg, 20,3%, le placebo, 1,7%).

Les variations moyennes du poids vif chez les adolescents présentant un trouble bipolaire de type I à 12 semaines et à 30 semaines étaient de 2,4. kg et 5,8 kg et, respectivement, pour le placebo 0,2 kg et 2,3 kg.

Dans la population pédiatrique, on a observé une somnolence et une fatigue plus fréquentes chez les patients atteints de trouble bipolaire par rapport aux patients souffrant de schizophrénie.

In the paediatric bipolar population (10-17 years) with exposure up to 30 weeks, incidence of low serum prolactin levels in females (<3 ng/ml) and males (<2 ng/ml) was 28.0% and 53.3%, respectively.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs et les crises de frénésie ou d'hyperphagie boulimique peuvent survenir chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes || 1110 = == Lors des essais cliniques et de l’expérience acquise après la commercialisation du produit, une surdose aiguë accidentelle ou intentionnelle d’aripiprazole seul a été identifiée chez des patients adultes, avec des doses estimées atteignant 1 260 mg et aucun décès. Les signes et symptômes potentiellement importants sur le plan médical observés comprenaient la léthargie, une augmentation de la pression artérielle, la somnolence, la tachycardie, les nausées, les vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentel d’aripiprazole seul (jusqu’à 195 mg) chez les enfants ont été reçus sans être mortels. Les signes et symptômes potentiellement graves sur le plan médical signalés comprenaient la somnolence, une perte de conscience transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdose of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities. The potentially medically important signs and symptoms observed included lethargy, increased blood pressure, somnolence, tachycardia, nausea, vomiting and diarrhoea. In addition, reports of accidental overdose with aripiprazole alone (up to 195 mg) in children have been received with no fatalities. The potentially medically serious signs and symptoms reported included somnolence, transient loss of consciousness and extrapyramidal symptoms.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage doit être axée sur un traitement de soutien, le maintien de voies respiratoires adéquates, oxygénation et ventilation, et gestion des symptômes. La possibilité d’implication multiple de médicaments doit être envisagée. Par conséquent, la surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue afin de détecter d'éventuelles arythmies. En cas de surdosage confirmé ou présumé d’aripiprazole, une surveillance médicale étroite ainsi que la surveillance doivent être maintenues jusqu’à la guérison du patient.

Charbon activé (50 g), administré une heure après l’aripiprazole, une diminution de la Cmax de l’aripiprazole d’environ 41% et de l’ASC d’environ 51%, ce qui suggère que le charbon de bois pourrait être efficace dans le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’existe aucune information sur l’effet de l’hémodialyse sur le traitement d’un surdosage avec aripiprazole, hémodialyse ne devrait pas être utile dans la gestion des surdoses car l’aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12

Mécanisme d'action

Il a On a proposé que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et le trouble bipolaire I soit médiée par une combinaison d'agonisme partiel au niveau de la dopamine D 2 et de récepteurs de la sérotonine 5-HT1a et d'un antagonisme de la sérotonine 5-HT2a récepteurs. L'aripiprazole a présenté des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole présentait une forte affinité de liaison in vitro pour la dopamine D2 et D3, les récepteurs de sérotonine 5-HT1a et 5-HT2a et une affinité modérée pour la dopamine D4, la sérotonine 5-HT2c et 5- HT7, récepteurs alpha-1 adrénergiques et histamine H1. L'aripiprazole présentait également une affinité de liaison modérée pour le site de recapture de la sérotonine et aucune affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types de dopamine et de sérotonine peut expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Des doses d'aripiprazole variant de 0,5 à 30 mg, administrées une fois par jour à des sujets en bonne santé pendant 2 semaines, ont entraîné une réduction de la liaison de 11 C-raclopride, un ligand du récepteur D2 / D3, au caudé et au putamen détectés par tomographie par émission de positrons.

Clinique efficacité et sécurité

Adultes

Schizophrénie

Dans trois essais à court terme (4 à 6 semaines) contrôlés par placebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant un ou symptômes négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significativement plus importante des symptômes psychotiques par rapport au placebo.

L'arripirazole permet de maintenir l'amélioration clinique au cours du traitement continu chez les patients adultes ayant présenté une réponse initiale au traitement. Dans une étude contrôlée par l'halopéridol, la proportion de patients répondeurs qui répondaient au médicament à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopéridol 73%). Le taux d'achèvement global était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez ceux sous halopéridol (30%). Les scores réels des échelles d'évaluation utilisées comme critères secondaires, notamment PANSS et l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg, ont montré une amélioration significative par rapport à l'halopéridol.

In a 26-week, placebo-controlled trial in adult stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34% in aripiprazole group and 57% in placebo.

Weight gain

In clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain. In a 26- week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 adult patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7% weight gain over baseline (i.e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (n= 18, or 13% of evaluable patients), compared to olanzapine (n= 45, or 33% of evaluable patients).

Lipid parameters

In a pooled analysis on lipid parameters from placebo controlled clinical trials in adults, aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant alterations in levels of total cholesterol, triglycerides, HDL and LDL.

Prolactin

Prolactin levels were evaluated in all trials of all doses of aripiprazole (n=28,242). The incidence of hyperprolactinaemia or increased serum prolactin in patients treated with aripiprazole (0.3%) was similar to that of placebo (0.2%). For patients receiving aripiprazole, the median time to onset was 42 days and median duration was 34 days.

The incidence of hypoprolactinaemia or decreased serum prolactin in patients treated with aripiprazole was 0.4%, compared with 0.02% for patients treated with placebo. For patients receiving aripiprazole, the median time to onset was 30 days and median duration was 194 days.

Manic episodes in Bipolar I Disorder

In two 3-week, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy trials involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo in reduction of manic symptoms over 3 weeks. These trials included patients with or without psychotic features and with or without a rapid-cycling course.

In one 3-week, fixed-dose, placebo-controlled monotherapy trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole failed to demonstrate superior efficacy to placebo.

In two 12-week, placebo- and active-controlled monotherapy trials in patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo at week 3 and a maintenance of effect comparable to lithium or haloperidol at week 12. Aripiprazole also demonstrated a comparable proportion of patients in symptomatic remission from mania as lithium or haloperidol at week 12.

In a 6-week, placebo-controlled trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, who were partially non-responsive to lithium or valproate monotherapy for 2 weeks at therapeutic serum levels, the addition of aripiprazole as adjunctive therapy resulted in superior efficacy in reduction of manic symptoms than lithium or valproate monotherapy.

In a 26-week, placebo-controlled trial, followed by a 74-week extension, in manic patients who achieved remission on aripiprazole during a stabilization phase prior to randomisation, aripiprazole demonstrated superiority over placebo in preventing bipolar recurrence, primarily in preventing recurrence into mania but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression.

In a 52-week, placebo-controlled trial, in patients with a current manic or mixed episode of Bipolar I Disorder who achieved sustained remission (Y-MRS and MADRS total scores ≤ 12) on aripiprazole (10 mg/day to 30 mg/day) adjunctive to lithium or valproate for 12 consecutive weeks, adjunctive aripiprazole demonstrated superiority over placebo with a 46% decreased risk (hazard ratio of 0.54) in preventing bipolar recurrence and a 65% decreased risk (hazard ratio of 0.35) in preventing recurrence into mania over adjunctive placebo but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression. Adjunctive aripiprazole demonstrated superiority over placebo on the secondary outcome measure, CGI-BP Severity of Illness score (mania). In this trial, patients were assigned by investigators with either open-label lithium or valproate monotherapy to determine partial non-response. Patients were stabilised for at least 12 consecutive weeks with the combination of aripiprazole and the same mood stabilizer. Stabilized patients were then randomised to continue the same mood stabilizer with double-blind aripiprazole or placebo. Four mood stabilizer subgroups were assessed in the randomised phase: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. The Kaplan-Meier rates for recurrence to any mood episode for the adjunctive treatment arm were 16% in aripiprazole + lithium and 18% in aripiprazole + valproate compared to 45% in placebo + lithium and 19% in placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents

Dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo d'une durée de 6 semaines portant sur 302 patients adolescents schizophrènes (13 à 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs , l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significativement plus importante des symptômes psychotiques par rapport au placebo. Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74% de la population totale recrutée, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension ouvert de 26 semaines.

Dans une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 60 à 89 semaines chez des sujets adolescents (n = 146; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, une différence statistiquement significative a été observée dans le taux de rechute des symptômes psychotiques. entre les groupes aripiprazole (19,39%) et placebo (37,50%). L'estimation ponctuelle du ratio de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95%, 0,242-0,879) pour l'ensemble de la population. Dans les analyses de sous-groupes, l'estimation ponctuelle de la FC était de 0,495 pour les sujets âgés de 13 à 14 ans, par rapport à 0,454 pour les sujets âgés de 15 à 17 ans. Cependant, l'estimation de la FC pour le groupe le plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance de ce groupe. une estimation (allant de 0,151 à 1,628) n'a pas permis de tirer des conclusions sur la présence d'un effet de traitement. En revanche, l'intervalle de confiance à 95% de la HR dans le sous-groupe de patients plus âgés (aripiprazole, n = 69; placebo, n = 36) était compris entre 0,242 et 0,879; un effet thérapeutique pouvait donc être conclu chez les patients plus âgés.

Manic episodes in Bipolar I Disorder in children and adolescents

L'aripiprazole a été étudié dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo de 30 semaines portant sur 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV pour le traitement bipolaire. I Trouble avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et ayant un score Y-MRS égal ou supérieur à 20 au départ. Parmi les patients inclus dans la première analyse d'efficacité, 139 patients présentaient actuellement un diagnostic concomitant de TDAH.

L'aripiprazole était supérieur au placebo en ce qui concerne le changement par rapport aux valeurs initiales à la 4e semaine et à la 12e semaine sur le Y-MRS. score total. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients avec une comorbidité associée du TDAH par rapport au groupe sans TDAH, où il n'y avait pas de différence par rapport au placebo. La prévention des récidives n'a pas été établie.

Les effets indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquents chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les céphalées (23,2%) et les nausées (14,1%). %). Le gain de poids moyen au cours des 30 semaines de traitement était de 2,9 kg contre 0,98 kg chez les patients traités par placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

Aripiprazole was studied in patients aged 6 to 17 years in two 8-week, placebo-controlled trials [one flexible-dose (2-15 mg/day) and one fixed-dose (5, 10, or 15 mg/day)] and in one 52-week open-label trial. Dosing in these trials was initiated at 2 mg/day, increased to 5 mg/day after one week, and increased by 5 mg/day in weekly increments to the target dose. Over 75% of patients were less than 13 years of age. Aripiprazole demonstrated statistically superior efficacy compared to placebo on the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale. However, the clinical relevance of this finding has not been established. The safety profile included weight gain and changes in prolactin levels. The duration of the long-term safety study was limited to 52 weeks. In the pooled trials, the incidence of low serum prolactin levels in females (<3 ng/ml) and males (<2 ng/ml) in aripiprazole-treated patients was 27/46 (58.7%) and 258/298 (86.6%), respectively. In the placebo-controlled trials, the mean weight gain was 0.4 kg for placebo and 1.6 kg for aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié dans le cadre d'un essai de maintien à long terme contrôlé par placebo. Après une stabilisation sous aripiprazole (2 à 15 mg / jour) pendant 13 à 26 semaines, les patients avec une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou remplacés par un placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute de Kaplan-Meier à la 16e semaine étaient de 35% pour l'aripiprazole et de 52% pour le placebo; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole / placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). Le gain de poids moyen par rapport à la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg et une augmentation supplémentaire de 2,2 kg sous Aripiprazole a été observée, comparativement à 0,6 kg sous placebo au cours de la deuxième phase (16 semaines) de l'essai. . Les symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés au cours de la phase de stabilisation chez 17% des patients, les tremblements représentant 6,5%.

Tics associés au trouble de Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints du trouble de Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) chez une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 8 semaines, utilisant un groupe de traitement basé sur le poids et à dose fixe pour une plage de doses allant de 5 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le total Tic

sur l’échelle de gravité globale du tic de Yale (TTS-YGTSS) au départ. L’aripiprazole a montré une amélioration de la variation du TTS-YGTSS du début à la semaine 8 de 13,35 semaines pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à dose élevée (10 mg ou 20 mg) par rapport à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L'efficacité de l'aripiprazole chez les sujets pédiatriques atteints du syndrome de Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée sur une plage de doses flexible de 2 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg, dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 10 semaines, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS au départ. Le groupe traité avec l'aripiprazole a montré une amélioration de 14,97% de la variation du TTS-YGTSS entre le début de l'étude et la semaine 10, par rapport à une amélioration de 9,62% dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique de l'efficacité les résultats n'ont pas été établis, compte tenu de l'ampleur de l'effet du traitement par rapport au grand effet placebo et des effets peu clairs concernant le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et l'innocuité de l'aripiprazole dans ce trouble fluctuant.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec l'aripiprazole à un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation en pédiatrie).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption || 1252 = == L'aripiprazole est bien absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 3 à 5 heures suivant l'administration. L'aripiprazole subit un métabolisme pré-systémique minimal. La biodisponibilité orale absolue de la formulation de comprimé est de 87%. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing. Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism. The absolute oral bioavailability of the tablet formulation is 87%. There is no effect of a high fat meal on the pharmacokinetics of aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans le corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l / kg, indiquant distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine. voies: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. Sur la base d'études

Biotransformation

Aripiprazole is extensively metabolised by the liver primarily by three biotransformation pathways: dehydrogenation, hydroxylation, and N-dealkylation. Based on in vitrostudies, CYP3A4 and CYP2D6 enzymes are responsible for dehydrogenation and hydroxylation of aripiprazole, and N-dealkylation is catalysed by CYP3A4. Aripiprazole is the predominant medicinal product moiety in systemic circulation. At steady state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma.

Élimination

Les demi-vies d'élimination moyennes de l'aripiprazole sont d'environ 75 heures Métaboliseurs intensifs du CYP2D6 et environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, essentiellement hépatique.

dose orale de [ 14 C], l’aripiprazole marqué, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans l’urine et environ 60% dans les fèces. Moins de 1% de l'aripiprazole sous forme inchangée était excrété dans l'urine et environ 18% était retrouvé sous forme inchangée dans les matières fécales. 10 à 17 ans étaient similaires à ceux des adultes après correction des différences de poids corporel.

Paediatric population

The pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole in paediatric patients 10 to 17 years of age were similar to those in adults after correcting for the differences in body weights.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

Il y a aucune différence dans la pharmacocinétique de l'aripiprazole entre les sujets âgés sains et les adultes plus jeunes, ni d'effet détectable de l'âge dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

Il n'y a pas de différence de pharmacocinétique de l'aripiprazole chez les sujets de sexe masculin et de sexe féminin en bonne santé, ni d'effet détectable du sexe dans une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez des patients schizophrènes.

Smoking

L’évaluation pharmacocinétique de la population n’a révélé aucun effet cliniquement significatif du tabagisme sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Race

L’évaluation pharmacocinétique de la population n’a montré aucun signe de Différences liées à la race sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont révélées similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux jeunes en bonne santé. Sujets

Insuffisance hépatique

Une étude à dose unique chez des sujets présentant divers degrés de cirrhose du foie (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas révélé d'effet significatif du insuffisance hépatique sur le pharmacokinet ics de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole, mais l'étude n'a inclus que 3 patients atteints de cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

expositions dépassant suffisamment la dose humaine ou l'exposition maximale, ce qui indique que ces effets étaient limités ou n'avaient aucun intérêt pour l'utilisation clinique. Toxicité corticosurrénalienne liée à la dose (accumulation de pigment lipofuscine et / ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines à raison de 20 à 60 mg / kg / jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes / carcinomes corticosurrénaliens combinés chez les rats femelles à 60 mg / kg / jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose humaine maximale recommandée). L'exposition non tumorigène la plus élevée chez les rats femelles était 7 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

La cholélithiase a également été mise en évidence par suite de la précipitation de conjugués sulfates des métabolites hydroxyles de l'aripiprazole dans la bile des singes Posologie orale à raison de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose clinique maximale recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, en mg / m 2). Cependant, les concentrations de conjugués sulfatés d'hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, soit 30 mg par jour, ne représentaient pas plus de 6% des concentrations de bile retrouvées chez le singe lors de l'étude de 39 semaines et étaient bien inférieures ( 6%) leurs limites de in vitro solubilité.

Lors d'études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l'aripiprazole était comparable à celui de celle observée chez les animaux adultes et il n'y avait aucun signe de neurotoxicité ou d'effets indésirables sur le développement.

D'après les résultats de toute une gamme d'essais de génotoxicité standard, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité sur la reproduction. Des effets toxiques sur le développement, notamment une ossification fœtale différée liée à la dose et des effets tératogènes possibles, ont été observés chez le rat à des doses entraînant une exposition subthérapeutique (sur la base de l'ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle est survenue à des doses similaires à celles provoquant une toxicité sur le développement.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hydroxypropylcellulose EF (E463)

Stéarate de magnésium

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Plateau durée de vie

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

6.5 Nature et environnement contenu de l'emballage

Blister (Aluminium / Aluminium) avec film transparent.

Emballages:

Blister à enfiler: 28

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Accord-UK Ltd

(Style de négociation: Accord)

Whiddon Valley

Barnstaple

Devon

EX32 8NS

8. Numéro (s) d'autorisation de commercialisation

PL 0142/0896

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

21.01.2015

10. Date de révision du texte

20/09/2018