Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Tolterodine Tartrate 1 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Tolterodine Tartrate 1 mg, comprimés pelliculés contient 1 mg de tartrate de toltérodine équivalent à 0,68 mg de toltérodine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. || | 244

3. Pharmaceutical form

Comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés de Tolterodine Tartrate 1 mg sont des comprimés pelliculés blancs, ronds, biconvexes, de 6,0 mm de diamètre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique par le tartrate de toltérodine de l'incontinence par impériosité et / ou augmentation de la fréquence et de l'urgence de l'urine chez les patients présentant un syndrome de vessie hyperactive. || 258 == = 4.2 Posologie et mode d'administration

4.2 Posology and method of administration

Posologie

Adultes (y compris les personnes âgées):

La posologie recommandée est de 2 mg deux fois par jour, sauf chez les patients insuffisants hépatiques. insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 30 ml / min) pour laquelle la dose recommandée est de 1 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). En cas d'effets secondaires gênants, la dose peut être réduite de 2 mg à 1 mg deux fois par jour.

L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique:

L'efficacité du tartrate de toltérodine n'a pas été démontrée chez les enfants (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le tartrate de tolterodine n'est pas recommandé chez les enfants.

Mode d'administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

La tolterodine est contre-indiquée dans patients atteints

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Rétention urinaire

- Glaucome à angle fermé non contrôlé

- Myasthénie grave

- Colite ulcéreuse sévère

- Mégacôlon toxique

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tolterodine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant

- Obstruction importante de la sortie de la vessie présentant un risque de rétention urinaire

- Troubles obstructifs gastro-intestinaux, p. Ex. sténose pylorique

- Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

- Maladie hépatique. (voir rubriques 4.2 et 5.2)

- Neuropathie autonome

- Hernie hiatale

- Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale || 318

Multiple oral total daily doses of immediate release 4 mg (therapeutic) and 8 mg (supratherapeutic) tolterodine have been shown to prolong the QTc interval (see section 5.1). The clinical relevance of these findings is unclear and will depend on individual patient risk factors and susceptibilities present.

La tolterodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment:

- Allongement de l'intervalle QT acquis congénital ou documenté

- Troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie

- Bradycardie

- Maladies cardiaques préexistantes pertinentes (cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive)

- Concomitant administration de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple, l'amiodarone, le sotalol)

Cela est particulièrement vrai lors de la prise d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). ).

Un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Comme pour tous les traitements des symptômes d'urgence et de l'incontinence par impériosité, il convient de prendre en compte les raisons organiques du besoin pressant et de leur fréquence avant le traitement.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions | || 340

Concomitant systemic medication with potent CYP3A4 inhibitors such as macrolide antibiotics (e.g. erythromycin and clarithromycin), antifungal agents (e.g. ketoconazole and itraconazole) and antiproteases is not recommended due to increased serum concentrations of tolterodine in poor CYP2D6 metabolisers with (subsequent) risk of overdosage (see section 4.4).

L'administration concomitante de médicaments possédant des propriétés antimuscariniques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. À l'inverse, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques.

La toltérodine peut réduire l'effet de prokinétiques comme le métoclopramide et le cisapride.

Un traitement concomitant par la fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative, car la toltérodine et son métabolite dépendant du CYP2D6, la 5-hydroxyméthyl toltérodine, sont équivalents.

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol / lévonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique du CYP2D6, du 2C19, du 2C9, du 3A4 ou du 1A2. Par conséquent, une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par ces isoenzymes n'est pas attendue en association avec la toltérodine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

En conséquence, le tartrate de toltérodine n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'excrétion de toltérodine dans le lait maternel. La toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet de la toltérodine sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Il n'y a pas de données humaines.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Étant donné que ce médicament peut entraîner des troubles de l'accommodation et influer sur le temps de réaction, il peut arriver que le médicament soit capable de conduire. affecté négativement.

4.8 Effets indésirables

En raison de l'effet pharmacologique de la toltérodine, il peut provoquer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse de la bouche, dyspepsie et sécheresse des yeux.

Le tableau ci-dessous présente les données obtenues avec le tartrate de tolterodine au cours d'essais cliniques et après expérience de commercialisation. L'effet indésirable le plus souvent signalé a été la sécheresse de la bouche, qui s'est produite chez 35% des patients traités par Tolterodine Tartrate et chez 10% des patients du groupe placebo. Des maux de tête ont également été signalés très fréquemment et sont survenus chez 10,1% des patients traités par Tolterodine Tartrate et chez 7,4% des patients du groupe placebo.

Très commun

( 1/10)

Commun

(| || 407 1/100 à <1>

Peu commun

( ≥ || | 419 1/1,000 to <1/100)

Not known

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Bronchite

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité non précisée ailleurs

Réactions anaphylactoïdes

Troubles psychiatriques

Nervosité

Confusion, hallucinations, désorientation

Troubles du système nerveux

Maux de tête

Vertiges, somnolence, paresthésie

Altération de la mémoire

Troubles de la vue

Yeux secs, vision anormale, y compris hébergement anormal

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges | || 520

Cardiac disorders

Palpitations

Tachycardie, insuffisance cardiaque, arythmie

Troubles vasculaires

Bouffées vasomotrices

Troubles gastro-intestinaux

Bouche sèche || 556

Dyspepsia, constipation, abdominal pain, flatulence, vomiting, diarrhoea

Reflux gastro-oesophagien

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peau sèche || 577

Angioedema

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie, rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, douleur à la poitrine, œdème périphérique | || 610

Investigations

Augmentation de poids

Cas d'aggravation des symptômes de démence (par exemple confusion, désorientation, illusion) ont été rapportés après le début du traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Population pédiatrique

Dans le cadre de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo conduites sur 12 semaines, au cours desquelles 710 patients au total ont été recrutés, la proportion de infections des voies urinaires, diarrhée et comportements anormaux étaient plus élevés chez les patients traités par toltérodine que sous placebo (infection des voies urinaires: toltérodine 6,8%, placebo 3,6%; diarrhée: toltérodine 3,3%, placebo 0,9%; comportement anormal: toltérodine 1,6%, placebo 0,4% ). (voir rubrique 5.1)

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La plus forte dose administrée aux volontaires humains de Le L-tartrate de toltérodine est une dose unique de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus graves observés ont été les troubles de l'accommodation et les difficultés de miction.

En cas de surdosage par la toltérodine, administrer un lavage gastrique et donner du charbon activé. Traiter les symptômes comme suit:

• Effets anticholinergiques centraux sévères (hallucinations, excitation grave, par exemple): traitement à la physostigmine

• Convulsions ou excitation prononcée: traiter avec des benzodiazépines

• Insuffisance respiratoire: traiter avec la respiration artificielle

• Tachycardie: traiter avec des bêta-bloquants

• Rétention urinaire: traiter avec un cathétérisme

• Mydriasis: traiter avec des gouttes oculaires de pilocarpine et / ou placer le patient dans une chambre noire

Une augmentation de l'intervalle QT a été observée à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de à libération prolongée et équivalant à trois fois l'exposition maximale à la formulation en capsules à libération prolongée) administrée pendant quatre jours. En cas de surdosage par la toltérodine, des mesures de soutien standard pour la gestion de la prolongation de l'intervalle QT devraient être adoptées

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antispasmodiques urinaires

Code ATC: G04B D07

La toltérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques spécifique et compétitif, doté d'une sélectivité pour la vessie par rapport aux glandes salivaires in vivo. L'un des métabolites de la toltérodine (dérivé de 5-hydroxyméthyle) présente un profil pharmacologique similaire à celui du composé parent. Dans les métaboliseurs intensifs, ce métabolite contribue de manière significative à l’effet thérapeutique (voir rubrique 5.2).

On peut s’attendre à un effet du traitement dans les 4 semaines.

Effet du traitement avec Tartrate de Tolterodine 2 mg deux fois par jour après 4 et 12 semaines, respectivement, par rapport au placebo (données regroupées). Variation absolue et variation en pourcentage par rapport au niveau de référence.

Variable

Études de 4 semaines

Études de 12 semaines

Tartrate de Tolterodine || | 696

2 mg b.i.d.

Placebo

Signification statistique par rapport au placebo

Tolterodine Tartrate 2 mg bid

Placebo || | 711

Statistical significance vs. placebo

Nombre de mictions par tranche de 24 heures

- 1.6

(- 14%)

n=392

- 0.9

(- 8%)

n = 189

*

-2,3

(- 20%)

n = 354

- 1.4

(- 12%)

n=176

**

Nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures

- 1.3

(- 38%) | || 758

n=288

- 1.0

(- 26%)

n = 151

ns || | 771

-1.6

(- 47%)

n = 299

- 1.1

(- 32%)

n = 145

*

Volume moyen annulé par miction (ml)

+ 25

( + 17%)

n = 385

+ 12

(+ 8%)

n = 185

***

+ 35

(+ 22%)

n = 354

+ 10

(+ 6%)

n = 176

***

Nombre de patients présentant des problèmes de vessie nuls ou minimes après traitement (%)

16%

n = 394

7%

n = 190

**

19%

n = 356

15%

n = 177 | || 851

n.s.

ns = non significatif; * = p≤0,05; ** = p≤0,01; *** = p≤0,001

L'effet de la toltérodine a été évalué chez des patients, examiné avec une évaluation urodynamique initiale et, en fonction du résultat urodynamique, ils ont été attribués à une urodynamique positive (motilité d'urgence) ou groupe urodynamique négatif (urgence sensorielle). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la toltérodine, soit un placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine avait des effets plus importants que le placebo chez les patients présentant une urgence sensorielle.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés dans des ECG obtenus chez plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante. Les changements dans les intervalles QT ne différaient pas significativement entre les groupes placebo et traitement.

L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié de manière plus approfondie chez 48 volontaires hommes et femmes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg BID et 4 mg BID de toltérodine en tant que formulations à libération immédiate. Les résultats (corrigés de Fridericia) au pic de concentration de toltérodine (1 heure) montraient des augmentations moyennes de l’intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg 4 mg BID respectivement et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg), qui a été utilisé comme agent actif interne. contrôle. Un modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique a estimé que l'augmentation de l'intervalle QTc chez les métaboliseurs lents (dépourvus de CYP2D6) traités avec la toltérodine à 2 mg deux fois par jour est comparable à celle observée chez les métaboliseurs ayant reçu 4 mg de deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, quel que soit son profil métabolique, n’a dépassé 500 ms pour le QTcF absolu ou 60 ms pour un changement par rapport au départ considéré comme un seuil particulièrement préoccupant.

Population pédiatrique

Efficacy in the paediatric population has not been demonstrated. Two paediatric phase 3 randomised, placebo-controlled, double-blind 12 week studies were conducted using tolterodine extended release capsules. A total of 710 paediatric patients (486 on tolterodine and 224 on placebo) aged 5-10 years with urinary frequency and urge urinary incontinence were studied. No significant difference between the two groups was observed in either study with regard to change from baseline in total number of incontinence episodes/week. (See section 4.8)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques de cette formulation: La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle atteignent leurs concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après la dose. La demi-vie de la toltérodine administrée sous forme de comprimé est de 2 à 3 heures chez les adultes et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (dépourvue de CYP2D6). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 2 jours suivant l'administration des comprimés.

Les aliments n'influencent pas l'exposition à la toltérodine non liée et au métabolite actif, l'hydroxyméthyle, chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent lorsqu'ils sont pris avec des aliments. De même, aucun changement cliniquement significatif n’est attendu chez les métaboliseurs lents.

Absorption

Après administration orale, la toltérodine est soumise au métabolisme de premier passage catalysé par le CYP2D6 dans le foie, donnant lieu à la formation du dérivé 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement équivalent.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17% chez les métaboliseurs intensifs, la majorité des patients, et de 65% chez les métaboliseurs lents (dépourvue de CYP2D6).

Distribution

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions non liées sont respectivement de 3,7% et 36%. Le volume de distribution de toltérodine est de 113 l.

Élimination

La toltérodine est largement métabolisée par le foie après administration orale. La voie métabolique principale est médiée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle. Un métabolisme ultérieur conduit à la formation des métabolites de l'acide 5-carboxylique et de l'acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui représentent respectivement 51% et 29% des métabolites récupérés dans l'urine. Un sous-groupe (environ 7%) de la population est dépourvu d'activité du CYP2D6. La voie de métabolisme identifiée chez ces individus (métaboliseurs lents) est la désalkylation via le CYP3A4 en toltérodine N-désalkylée, qui ne contribue pas à l'effet clinique. Le reste de la population est appelé métaboliseurs extensifs. La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs importants est d’environ 30 L / h. Chez les métaboliseurs lents, la clairance réduite conduit à des concentrations sériques de toltérodine nettement plus élevées (environ 7 fois) et des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.

Le métabolite 5-hydroxyméthyle est pharmacologiquement actif et possède un pouvoir thérapeutique équivalent à celui de la toltérodine. En raison des différences dans les caractéristiques de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'exposition (ASC) de la toltérodine non liée aux métaboliseurs lents est similaire à l'exposition combinée de la toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez les patients présentant une activité du CYP2D6 étant donné le même schéma posologique. La sécurité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.

L'excrétion de la radioactivité après l'administration de [ 14 C] -toltérodine est d'environ 77% dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 4% sous forme du métabolite 5-hydroxyméthyle. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51% et 29% de la récupération urinaire.

La pharmacocinétique est linéaire dans la plage posologique thérapeutique.

Groupes de patients spécifiques

Insuffisance hépatique: une exposition environ deux fois plus élevée à la toltérodine non liée et au métabolite 5-hydroxyméthyle est retrouvée chez les sujets atteints de cirrhose du foie (voir rubriques 4.2 et 4.4). .

Insuffisance rénale: L'exposition moyenne de la toltérodine non liée et de son métabolite 5-hydroxyméthyle est doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance GFR ≤30 ml / min). Les taux plasmatiques d'autres métabolites ont été nettement augmentés (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'exposition accrue de ces métabolites est inconnue. Il n’existe aucune donnée concernant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

L'exposition de la fraction active par dose en mg est similaire chez l'adulte et l'adolescent. L'exposition moyenne de la fraction active par dose mg est environ deux fois plus élevée chez les enfants de 5 à 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3 Données de sécurité précliniques

In toxicity, genotoxicity, carcinogenicity and safety pharmacology studies no clinically relevant effects have been observed, except those related to the pharmacological effect of the drug.

Des études de reproduction ont été menées chez la souris et le lapin.

Chez la souris, la toltérodine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction. La toltérodine a provoqué des décès et des malformations chez les embryons lors d'expositions plasmatiques (C max ou AUC) 20 ou 7 fois plus élevées que celles observées chez l'homme traité.

Chez le lapin, aucun effet malformatif n'a été observé, mais les études ont été conduites à une exposition plasmatique 20 ou 3 fois supérieure (C max ou AUC) à ceux attendus chez les humains traités. | || 932

Tolterodine, as well as its active human metabolites prolong action potential duration (90% repolarisation) in canine purkinje fibres (14 - 75 times therapeutic levels) and block the K+-current in cloned human ether-a-go-go-related gene (hERG) channels (0.5 – 26.1 times therapeutic levels). In dogs prolongation of the QT interval has been observed after application of tolterodine and its human metabolites (3.1 – 61.0 times therapeutic levels). The clinical relevance of these findings is unknown.

6. Informations pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau:

Cellulose, microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Glycolate d'amidon sodique (type B)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Enduction du film:

Hydroxypropylcellulose (E463) || | 960

Hypromellose 3cP (E464)

Talc (E5553b)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5 Nature and contents of container

Les comprimés pelliculés de 1 mg de tolterodine tartrate sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées transparentes en PVC / PE / PVDC / aluminium.

Conditionnements:

Les comprimés de Tolterodine Tartrate sont disponibles en plaquettes thermoformées de 10, 20, 28, 30, 56, 60 & amp; 100 comprimés

Tous les conditionnements ne peuvent pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé. conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegi 76-80

220 Hafnarfjordur

Islande

8 . Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0492

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation - 01/06/2011

Date du dernier renouvellement - 17/04/2016

dix. Date de révision du texte

28/01/2019