Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Aprovel 150 mg, comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'irbésartan.

Excipient à effet notoire: 51.00 mg de lactose monohydraté par film comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Blanc à blanc cassé, biconvexe et ovale, avec un cœur gravé en creux sur un côté et le numéro 2872 gravé sur l'autre côté.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte pour le traitement de l'hypertension essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'insuffisance rénale chez l'adulte. patients atteints d'hypertension et de diabète de type 2 dans le cadre d'un schéma thérapeutique antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie | || 268

The usual recommended initial and maintenance dose is 150 mg once daily, with or without food.

Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement de mieux contrôler la pression artérielle sur 24 heures. 75 mg. Cependant, un traitement par 75 mg pourrait être envisagé, en particulier chez les patients hémodialysés et les personnes âgées de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés avec 150 mg une fois par jour, la dose d'Aprovel peut être augmentée à 300 mg ou d’autres antihypertenseurs peuvent être ajoutés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). En particulier, l'ajout d'un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide s'est avéré avoir un effet additif sur Aprovel (voir rubrique 4.5). par jour et titrée jusqu'à 300 mg une fois par jour comme dose d'entretien préférée pour le traitement de l'insuffisance rénale

In hypertensive type 2 diabetic patients, therapy should be initiated at 150 mg irbesartan once daily and titrated up to 300 mg once daily as the preferred maintenance dose for treatment of renal disease.

The demonstration of renal benefit of Aprovel in hypertensive type 2 diabetic patients is based on studies where irbesartan was used in addition to other antihypertensive agents, as needed, to reach target blood pressure (see sections 4.3, 4.4, 4.5 and 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une dose initiale plus faible (75 mg) doit être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. . Il n’existe aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Bien que l’instauration d’un traitement à 75 mg chez les patients de plus de 75 ans devrait être envisagée, une généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Aprovel chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation de posologie ne peut être formulée.

Mode d'administration

Pour administration orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L'utilisation concomitante d'Aprovel avec des produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (GFR) <60 ml>

4.4 Special warnings and precautions for use

Diminution du volume intravasculaire: une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première dose, chez les patients présentant un volume et / ou de sodium épuisé par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration d'Aprovel.

Hypertension artérielle vasculaire: le risque d'hypotension grave et d'insuffisance rénale est accru chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose du artère à un seul rein fonctionnel sont traités avec des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela ne soit pas documenté avec Aprovel, un effet similaire devrait être anticipé avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: lorsque Aprovel est utilisé chez des patients insuffisants rénaux Il est recommandé de surveiller périodiquement les taux sériques de potassium et de créatinine. Il n’existe aucune expérience concernant l’administration d’Aprovel chez les patients transplantés récemment.

Patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale: effets de l’irbésartan sur les systèmes rénal et cardiovasculaire les événements n'étaient pas uniformes dans tous les sous-groupes, selon une analyse menée dans l'étude auprès de patients atteints d'insuffisance rénale avancée. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et les sujets non blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) || 340 :: there is evidence that the concomitant use of ACE-inhibitors, angiotensin II receptor blockers or aliskiren increases the risk of hypotension, hyperkalaemia and decreased renal function (including acute renal failure). Dual blockade of RAAS through the combined use of ACE-inhibitors, angiotensin II receptor blockers or aliskiren is therefore not recommended (see sections 4.5 and 5.1). If dual blockade therapy is considered absolutely necessary, this should only occur under specialist supervision and subject to frequent close monitoring of renal function, electrolytes and blood pressure. ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers should not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

Hyperkaliémie: comme avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Une hyperkaliémie peut survenir pendant le traitement par Aprovel, notamment en présence d'insuffisance rénale, de protéinurie manifeste due à une insuffisance rénale diabétique et / ou d'insuffisance cardiaque. Une surveillance étroite du potassium sérique chez les patients à risque est recommandée (voir rubrique 4.5).

Lithium: l'association du lithium et d'Aprovel n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). || | 351

Aortic and mitral valve stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy: comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Primary aldosteronism: les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation d'Aprovel n'est pas recommandée.

Général: chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris l'artère rénale traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II affectant ce système a été associée à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, une insuffisance rénale aiguë. Comme avec tout antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

As observed for angiotensin converting enzyme inhibitors, irbesartan and the other angiotensin antagonists are apparently less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population (see section 5.1).

Grossesse: angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) should not be initiated during pregnancy. Unless continued AIIRA therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative antihypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy. When pregnancy is diagnosed, treatment with AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6).

Population pédiatrique: L'irbésartan a été étudié chez des enfants âgés de 6 à 16 ans, mais les données actuelles sont insuffisantes pour permettre une extension de l'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles. (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Lactose: Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. | || 376

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs: d'autres antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l'irbésartan; Cependant, Aprovel a été administré en toute sécurité avec d'autres agents antihypertenseurs, tels que les bêta-bloquants, les bloqueurs des canaux calciques à action prolongée et les diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur avec des diurétiques à forte dose peut entraîner une diminution du volume et un risque d'hypotension lors du traitement par Aprovel (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l'aliskiren et inhibiteurs de l'ECA || 384 : clinical trial data has shown that dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) through the combined use of ACE-inhibitors, angiotensin II receptor blockers or aliskiren is associated with a higher frequency of adverse events such as hypotension, hyperkalaemia and decreased renal function (including acute renal failure) compared to the use of a single RAAS-acting agent (see sections 4.3, 4.4 and 5.1).

Suppléments de potassium et diurétiques permettant d'économiser le potassium : sur la base de l’expérience acquise avec l’utilisation d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sérique ( par exemple. héparine) peut entraîner une augmentation du potassium sérique et n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées au cours de administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan jusqu'à présent. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si la combinaison s'avère nécessaire, une surveillance attentive des taux de lithium sérique est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens médicaments inflammatoires (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g / jour et AINS non sélectifs)), une atténuation de l'effet antihypertensif peut survenir.

Comme avec les inhibiteurs de l'ECA, utilisation concomitante de Les antagonistes de l'angiotensine II et les AINS peuvent entraîner une augmentation du risque d'aggravation de la fonction rénale, y compris une possible insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La combinaison doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et la fonction rénale doit être surveillée après le début du traitement, et périodiquement par la suite.

Informations complémentaires sur les interactions entre l'irbésartan: dans les études cliniques, l'hydrochlorothiazide n'a pas d'incidence pharmacocinétique sur l'irbésartan. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par la glucuronoconjugaison. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique significative n'a été observée lors de l'administration concomitante d'irbésartan et de warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets d’inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'irbésartan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse || 412

The use of AIIRAs is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4). The use of AIIRAs is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see sections 4.3 and 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque d'effet tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont pas été confirmées. concluante; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAI), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par AIIRA ne soit considérée comme essentielle, les patientes planifiant une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs de substitution pour lesquels le profil de sécurité d'utilisation est établi pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par AIIRAs doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L'exposition au traitement par AIIRA au cours des deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une foetotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale). oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux AIIRAs à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de procéder à un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne.

Les nourrissons dont la mère a pris des AIIRAs être étroitement surveillé en ce qui concerne l'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Étant donné qu'aucune information n'est disponible concernant l'utilisation d'Aprovel au cours de l'allaitement, Aprovel n'est pas recommandé. des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis pendant l'allaitement sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

On ignore si l'irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Available pharmacodynamic/toxicological data in rats have shown excretion of irbesartan or its metabolites in milk (for details see 5.3).

Fertilité

L'irbésartan n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités. leur progéniture jusqu’aux doses correspondant aux premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, l'irbésartan est peu susceptible d'affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ou de la lassitude peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais contrôlés par placebo chez des patients hypertendus, l'incidence globale des effets indésirables n'a pas différé entre le groupe irbésartan (56,2%) et le groupe placebo (56,5%). L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable clinique ou de laboratoire était moins fréquent chez les patients traités à l'irbésartan (3,3%) que chez les patients du groupe placebo (4,5%). L'incidence des effets indésirables n'était pas liée à la dose (dans la fourchette de doses recommandée), au sexe, à l'âge, à la race ou à la durée du traitement.

Chez les patients diabétiques hypertendus présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 0,5% des patients (peu fréquente), mais en excès du placebo.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans les essais contrôlés par placebo dans lesquels 1 965 patients hypertendus ont été traités. irbésartan. Les termes marqués d'une étoile (*) font référence aux effets indésirables rapportés dans & gt; 2% des patients hypertendus diabétiques présentant une insuffisance rénale chronique, une protéinurie manifeste et dépassant le placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie à l'aide de la convention suivante:

très fréquents ( ≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1>

Adverse reactions additionally reported from post marketing experience are also listed. These adverse reactions are derived from spontaneous reports.

Blood and lymphatic system disorders

Not known:

thrombocytopenia

Immune system disorders

Not known:

hypersensitivity reactions such as angioedema, rash, urticaria, anaphylactic reaction, anaphylactic shock

Metabolism and nutrition disorders

Not known:

hyperkalaemia

Nervous system disorders

Common:

dizziness, orthostatic dizziness*

Not known:

vertigo, headache

Ear and labyrinth disorder

Not known:

tinnitus

Cardiac disorders

Uncommon:

tachycardia

Vascular disorders

Common:

orthostatic hypotension*

Uncommon:

flushing

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Uncommon:

cough

Gastrointestinal disorders

Common:

nausea/vomiting

Uncommon:

diarrhoea, dyspepsia/heartburn

Not known:

dysgeusia

Hepatobiliary disorders

Uncommon:

jaundice

Not known:

hepatitis, abnormal liver function

Skin and subcutaneous tissue disorders

Not known:

leukocytoclastic vasculitis

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Common:

musculoskeletal pain*

Not known:

arthralgia, myalgia (in some cases associated with increased plasma creatine kinase levels), muscle cramps

Renal and urinary disorders

Not known:

impaired renal function including cases of renal failure in patients at risk (see section 4.4)

Reproductive system and breast disorders

Uncommon:

sexual dysfunction

General disorders and administration site conditions

Common:

fatigue

Uncommon:

chest pain

Investigations

Very common:

Hyperkalaemia* occurred more often in diabetic patients treated with irbesartan than with placebo. In diabetic hypertensive patients with microalbuminuria and normal renal function, hyperkalaemia (≥ 5.5 mEq/L) occurred in 29.4% of the patients in the irbesartan 300 mg group and 22% of the patients in the placebo group. In diabetic hypertensive patients with chronic renal insufficiency and overt proteinuria, hyperkalaemia (≥ 5.5 mEq/L) occurred in 46.3% of the patients in the irbesartan group and 26.3% of the patients in the placebo group.

Common:

significant increases in plasma creatine kinase were commonly observed (1.7%) in irbesartan treated subjects. None of these increases were associated with identifiable clinical musculoskeletal events.

In 1.7% of hypertensive patients with advanced diabetic renal disease treated with irbesartan, a decrease in haemoglobin*, which was not clinically significant, has been observed.

Paediatric population

In a randomised trial of 318 hypertensive children and adolescents aged 6 to 16 years, the following adverse reactions occurred in the 3-week double-blind phase: headache (7.9%), hypotension (2.2%), dizziness (1.9%), cough (0.9%). In the 26-week open-label period of this trial the most frequent laboratory abnormalities observed were creatinine increases (6.5%) and elevated CK values in 2% of child recipients.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store

Ireland

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Website: www.hpra.ie; E-mail: [email protected]

4.9 Overdose

Experience in adults exposed to doses of up to 900 mg/day for 8 weeks revealed no toxicity. The most likely manifestations of overdose are expected to be hypotension and tachycardia; bradycardia might also occur from overdose. No specific information is available on the treatment of overdose with Aprovel. The patient should be closely monitored, and the treatment should be symptomatic and supportive. Suggested measures include induction of emesis and/or gastric lavage. Activated charcoal may be useful in the treatment of overdose. Irbesartan is not removed by haemodialysis.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'angiotensine-II, en clair.

Code ATC: C09C A04.

Mécanisme d'action: L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. On s'attend à ce qu'il bloque toutes les actions de l'angiotensine-II induites par le récepteur AT1, quelle que soit la source ou la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et d'angiotensine-II et une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone. Les doses sériques de potassium ne sont pas significativement modifiées par l'irbesartan aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ACE (kininase-II), une enzyme qui génère l'angiotensine-II et dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.

L'irbésartan ne nécessite pas d'activation métabolique pour son activité.

Efficacité clinique

Hypertension

L'irbésartan abaisse la tension artérielle avec une modification minimale du rythme cardiaque. La diminution de la pression artérielle est liée à la dose d'une fois par jour, avec une tendance au plateau à des doses supérieures à 300 mg. Des doses de 150 à 300 mg une fois par jour réduisent la pression artérielle en décubitus dorsal ou assis (soit 24 heures après l'administration) par une moyenne de 8-13 / 5-8 mm Hg (systolique / diastolique) supérieure à celle associée au placebo. || | 699

Peak reduction of blood pressure is achieved within 3-6 hours after administration and the blood pressure lowering effect is maintained for at least 24 hours. At 24 hours the reduction of blood pressure was 60-70% of the corresponding peak diastolic and systolic responses at the recommended doses. Once daily dosing with 150 mg produced trough and mean 24 hour responses similar to twice daily dosing on the same total dose.

L'effet antihypertenseur d'Aprovel est évident en une à deux semaines, avec un effet maximal. se produisant 4 à 6 semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs sont maintenus pendant le traitement à long terme. Après l'arrêt du traitement, la pression artérielle revient progressivement à la valeur initiale. L’hypertension de rebond n’a pas été observée.

Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques de type thiazidique sont additifs. Chez les patients insuffisamment contrôlés par l'irbésartan seul, l'ajout d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbesartan une fois par jour entraîne une réduction supplémentaire de la pression artérielle à un creux de 7-10 / 3-6 mm Hg (pression systolique / diastolique).

L’efficacité d’Aprovel n’est pas influencée par l’âge ni par le sexe. Comme c'est le cas avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus ont nettement moins de réponses à l'irbesartan en monothérapie. Lorsque l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive chez les patients noirs se rapproche de celle des patients blancs.

Il n'y a pas d'effet cliniquement important sur l'acide urique sérique ou l'urine urinaire sérique. sécrétion d'acide.

Population pédiatrique

Diminution de la pression artérielle avec des doses titrées cibles de 0,5 mg / kg (faible), 1,5 mg / kg (moyenne) et 4,5 mg / kg (élevée) de l'irbésartan a été évalué chez 318 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension), sur une période de trois semaines. À la fin des trois semaines, la réduction moyenne par rapport à la référence de la variable d'efficacité principale, la pression artérielle systolique au repos (PSS) était de 11,7 mmHg (faible dose), 9,3 mmHg (dose moyenne) et 13,2 mmHg (dose élevée). Aucune différence significative n'était apparente entre ces doses. La variation moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise (SeDBP) était la suivante: 3,8 mmHg (dose faible), 3,2 mmHg (dose moyenne), 5,6 mmHg (dose élevée). Au cours d'une période subséquente de deux semaines au cours de laquelle les patients ont été randomisés de nouveau pour recevoir un médicament actif ou un placebo, les patients sous placebo ont présenté des augmentations respectives de 2,4 et 2,0 mmHg de SeSBP et de SeDBP, par rapport aux changements de +0,1 et -0,3 mmHg respectivement chez toutes les doses de irbesartan (voir rubrique 4.2). || 716

Hypertension and type 2 diabetes with renal disease

«L’essai de néphropathie diabétique de l’irbésartan (IDNT)» montre que l’irbésartan ralentit la progression de l’insuffisance rénale chez le patient avec insuffisance rénale chronique et protéinurie manifeste. L'IDNT était un essai à double insu avec contrôle de la morbidité et de la mortalité comparant Aprovel, l'amlodipine et un placebo. Chez 1 715 patients hypertendus atteints de diabète de type 2, protéinurie ≥ 900 mg / jour et taux de créatinine sérique compris entre 1,0 et 3,0 mg / dl, effets à long terme (moyenne sur 2,6 ans) d'Aprovel sur l'évolution de l'insuffisance rénale et la mortalité toutes causes confondues ont été examinés. Les patients ont été titrés de 75 mg à une dose d'entretien de 300 mg d'Aprovel, de 2,5 à 10 mg d'amlodipine, ou d'un placebo, comme toléré.

Les patients de tous les groupes de traitement ont généralement reçu entre 2 et 4 agents antihypertenseurs (par exemple, des diurétiques, des bêta-bloquants, des alpha-bloquants) pour atteindre un objectif prédéfini de pression artérielle de ≤ 135/85 mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression systolique si la ligne de base était & gt; 160 mmHg. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cette pression artérielle cible, contre 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine, respectivement. L'irbésartan a significativement réduit le risque relatif, chez le principal critère d'évaluation combiné, de doubler le taux de créatinine sérique, d'insuffisance rénale au stade terminal ou de mortalité toutes causes confondues. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint le critère principal d'évaluation composite pour le rein, contre 39% et 41% des groupes placebo et amlodipine [réduction de 20% du risque relatif par rapport au placebo (p = 0,024) et réduction de 23% du risque relatif par rapport à l'amlodipine (p = 0,006)]. Lors de l'analyse des composants individuels du critère d'évaluation principal, aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues n'a été observé, tandis qu'une tendance positive de la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatinine sérique ont été observées.

du sexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle initiale, de la créatinine sérique et du taux d'excrétion de l'albumine ont été évalués pour évaluer l'effet du traitement. Dans les sous-groupes de femmes et de noirs qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, aucun bénéfice rénal n'était évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluent pas. En ce qui concerne le critère secondaire des événements cardiovasculaires mortels et non mortels, il n’existait aucune différence entre les trois groupes de la population totale, bien qu’une incidence accrue de l’IDM non fatal ait été observée chez les femmes et une diminution de l’incidence des IM non mortels. observés chez les hommes du groupe irbésartan versus le schéma à base de placebo. Une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux non mortels a été observée chez les femmes recevant le schéma à base d'irbésartan par rapport au schéma à base d'amlodipine, tandis que l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduite dans l'ensemble de la population. Cependant, aucune explication appropriée de ces résultats chez les femmes n'a été identifiée.

L'étude des "Effets de l'irbésartan sur la microalbuminurie chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 (IRMA 2)" montre que l'irbésartan retarde la prise de 300 mg progression vers une protéinurie manifeste chez les patients atteints de microalbuminurie. IRMA 2 était une étude de morbidité à double insu contrôlée par placebo chez 590 patients atteints de diabète de type 2, de microalbuminurie (30 à 300 mg / jour) et de fonction rénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg / dl chez les hommes et inférieure à 1,1 mg / dl les femelles). L'étude a examiné les effets à long terme (2 ans) d'Aprovel sur l'évolution vers une protéinurie clinique (manifeste) (taux d'excrétion d'albumine dans l'urine (UAER)> 300 mg / jour, et une augmentation d'au moins 30% de l'UER par rapport au départ ). L'objectif prédéfini de tension artérielle était ≤ 135/85 mmHg. Des antihypertenseurs supplémentaires (à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine) ont été ajoutés au besoin pour atteindre l'objectif de pression artérielle. Bien que la pression artérielle ait été similaire dans tous les groupes de traitement, moins de sujets du groupe traité par irbesartan à 300 mg (5,2%) que du groupe placebo (14,9%) ou du groupe traité par irbésartan à 150 mg (9,7%) ont atteint le critère de protéinurie manifeste, ce qui démontre une réduction du risque relatif de 70% par rapport au placebo (p = 0,0004) pour la dose la plus élevée. Une amélioration du débit de filtration glomérulaire (DFG) n’a pas été observée au cours des trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers la protéinurie clinique était évident dès trois mois et s'est poursuivi pendant la période de 2 ans. La régression à la normoalbuminurie (<30 mg>

Double blocage de la rénine-angiotensine-aldostérone système (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan en cours seul et associé à l'essai Ramipril Global Endpoint Trial)) et VA NEPHRON-D (La néphropathie du diabète chez les anciens combattants) ont examiné l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'ECA avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les issues rénales et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient donc pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (essai sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaire et rénale) a été conçue l'ajout d'aliskiren à la thérapie standard d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie chronique, de maladie cardiovasculaire ou les deux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un risque accru d'effets indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents cérébrovasculaires étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les effets indésirables et les effets indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) étaient plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. || 737

5.2 Pharmacokinetic properties

Absorption

Après administration orale, l'irbésartan est bien absorbé: les études de biodisponibilité absolue ont donné des valeurs d'environ 60 à 80%. L'ingestion concomitante de nourriture n'influence pas de manière significative la biodisponibilité de l'irbesartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96%, avec une liaison négligeable aux composants sanguins cellulaires. Le volume de distribution est de 53 à 93 litres.

Biotransformation

Après l'administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante est imputable à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie via une conjugaison au glucuronide et une oxydation. Le principal métabolite en circulation est l'irbesartan glucuronide (environ 6%). In vitro Des études indiquent que l'irbésartan est principalement oxydé par l'enzyme cytochrome P450, le CYP2C9; L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Linéarité / non-linéarité

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans l'intervalle allant de 10 à 600 mg. Une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale à des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée) a été observée; le mécanisme pour cela est inconnu. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1,5 à 2 heures après l'administration orale. Les clairances corporelles et rénales totales sont respectivement de 157 - 176 et 3 - 3,5 ml / min. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est de 11 à 15 heures.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 3 jours suivant le début du traitement par une prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (<20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une fois par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques légèrement plus élevées d'irbésartan ont été observées chez des patientes hypertendues. Cependant, il n'y avait aucune différence dans la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes. Les valeurs de l'ASC et de la Cmax de l'Irbesartan étaient également un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18 à 40 ans).

Cependant, la demi-vie terminale n'a pas été significativement modifiée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Élimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par les voies biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, environ 20% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et le reste dans les fèces. Moins de 2% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme d'irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbesartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration d'une dose quotidienne unique et de doses multiples. doses d'irbésartan (2 mg / kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Sur ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour la comparaison de la pharmacocinétique avec les adultes (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants de 6 à 12 ans). Les résultats ont montré que les taux de Cmax, d'ASC et de clairance étaient comparables à ceux observés chez des patients adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée lors de l'administration répétée d'une dose par jour.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux ou ceux qui subissent une hémodialyse, les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas altérés de manière significative. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose légère à modérée, les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de manière significative.

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n'y avait pas de preuves de toxicité anormale sur le système ou sur les organes cibles doses pertinentes. Dans les études de sécurité non cliniques, des doses élevées d'irbésartan (≥ 250 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 100 mg / kg / jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). || | 797

At very high doses (≥ 500 mg/kg/day) degenerative changes in the kidney (such as interstitial nephritis, tubular distension, basophilic tubules, increased plasma concentrations of urea and creatinine) were induced by irbesartan in the rat and the macaque and are considered secondary to the hypotensive effects of the medicinal product which led to decreased renal perfusion. Furthermore, irbesartan induced hyperplasia/hypertrophy of the juxtaglomerular cells (in rats at ≥ 90 mg/kg/day, in macaques at ≥ 10 mg/kg/day). All of these changes were considered to be caused by the pharmacological action of irbesartan. For therapeutic doses of irbesartan in humans, the hyperplasia/ hypertrophy of the renal juxtaglomerular cells does not appear to have any relevance.

La fertilité et les performances de reproduction n’ont pas été affectées dans les études portant sur des rats mâles et femelles, même à des doses orales d’irbésartan, entraînant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg / kg / jour), y compris la mortalité à la plus forte dose. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implants et de foetus vivants n'a été observé. L'irbésartan n'a eu aucune incidence sur la survie, le développement ou la reproduction de la progéniture. Des études chez l'animal indiquent que l'irbesartan radiomarqué est détecté chez le fœtus de rat et de lapin. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Fertility and reproductive performance were not affected in studies of male and female rats even at oral doses of irbesartan causing some parental toxicity (from 50 to 650 mg/kg/day), including mortality at the highest dose. No significant effects on the number of corpora lutea, implants, or live foetuses were observed. Irbesartan did not affect survival, development, or reproduction of offspring. Studies in animals indicate that the radiolabelled irbesartan is detected in rat and rabbit foetuses. Irbesartan is excreted in the milk of lactating rats.

Les études chez l'animal portant sur l'irbésartan ont montré des effets toxiques transitoires (augmentation de la cavitation pelvienne rénale, hydroureter ou œdème sous-cutané) chez le fœtus de rat, qui se sont résolus après la naissance. Chez le lapin, un avortement ou une résorption précoce ont été observés à des doses entraînant une toxicité maternelle importante, y compris la mortalité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydrate

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Dioxyde de silicium

Stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Lactose monohydrate

Hypromellose

Dioxyde de titane

Macrogol 3000

Cire de Carnauba.

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 30 ° C. | || 847

6.5 Nature and contents of container

Boîtes de 14 comprimés pelliculés sous blisters en PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 28 comprimés pelliculés en PVC. Plaquettes thermoformées en PVDC / Aluminium.

Boîtes de 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 56 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 84 comprimés pelliculés sous blisters de PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 90 pellicules c comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 98 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium.

Boîtes de 56 x 1 comprimé pelliculé en PVC Plaquettes thermoformées en PVD / Aluminium perforées.

Toutes les présentations peuvent être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Sanofi Clir SNC

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - France

8. Numéro (s) d'autorisation de mise sur le marché

EU / 1/97/046/022

9. Date de la première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de la première autorisation: 27 août 1997

Date du dernier renouvellement: 27 août 2007

10. Date de révision du texte

26 juillet 2018