Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

1. Nom du médicament

Atorvastatine 80 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Pharmaceutical form

Comprimé pelliculé.

80 mg: comprimés pelliculés blancs, ovales, biconvexes, 10 x 19 mm, portant l'inscription «80» sur une face et «A». de l'autre.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

L'atorvastatine est indiquée en association avec un régime alimentaire pour réduire le cholestérol total (C total) et le cholestérol LDL élevés (LDL-C), l'apolipoprotéine B et les triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus atteints d'hypercholestérolémie primaire comprenant une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson) lorsque la réponse à un régime alimentaire et à d'autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

L'atorvastatine est également indiquée pour réduire le C total et le C-LDL chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d'un autre risque Facteurs

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir de l'atorvastatine. régime pendant le traitement par atorvastatine.

La posologie doit être individualisée en fonction du taux de C-LDL initial, de l'objectif du traitement et de la réponse du patient.

La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients sont contrôlés avec 10 mg d'atorvastatine une fois par jour. Une réponse thérapeutique est évidente dans les 2 semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines. La réponse est maintenue pendant le traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Les patients doivent être initiés à 10 mg d'atorvastatine par jour. Les doses doivent être individualisées et ajustées toutes les 4 semaines à 40 mg par jour. Ensuite, la dose peut être augmentée à un maximum de 80 mg par jour ou un séquestrant des acides biliaires peut être associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Seules des données limitées sont disponibles (voir rubrique 5.1).

La dose d'atorvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine doit être utilisé en association avec d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, l'aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les essais de prévention primaire, la dose était de 10 mg / jour. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour atteindre les niveaux de cholestérol (LDL) conformément aux directives en vigueur.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients traités par les antiviraux anti-hépatite C, elbasvir / grazoprevir en association avec l'atorvastatine, la dose d'atorvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg / jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'atorvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique active (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

L'efficacité et la sécurité d'emploi chez les patients de plus de 70 ans utilisant les doses recommandées sont similaires à celles observées dans la population en général.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie:

L'utilisation en pédiatrie ne doit être effectuée que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être réévalués à un stade avancé. base régulière pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être augmentée à 80 mg par jour. , en fonction de la réponse et de la tolérabilité. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. Les données de l’étude chez l’adulte et les données cliniques limitées provenant d’études chez l’enfant atteint d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1) corroborent l’ajustement de la posologie à 80 mg par jour.

Les données sur l'innocuité et l'efficacité disponibles chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgées de 6 à 10 ans ont été obtenues à partir d'études en ouvert. L'atorvastatine n'est pas indiqué dans le traitement des patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

D'autres formes / préparations pharmaceutiques peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode d'administration

L'atorvastatine est destinée à une administration par voie orale. Chaque dose quotidienne d'atorvastatine est administrée en une fois et peut être administrée à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

L'atorvastatine est contre-indiqué chez les patients:

- présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- présentant une insuffisance hépatique active ou une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale || 378

- during pregnancy, while breast-feeding and in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures (see section 4.6).

- traités avec les antiviraux anti-hépatite C glécaprevir / pibrentasvir.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets sur le foie

Fonction du foie les tests doivent être effectués avant le début du traitement et périodiquement par la suite. Les patients qui développent des signes ou des symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique doivent subir des tests de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue. Si une augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) persiste, il est recommandé de réduire la dose ou de retirer les comprimés pelliculés d'atorvastatine à 80 mg (voir rubrique 4.8).

Atorvastatin 80mg Film coated Tablets should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a history of liver disease.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

In a post-hoc analysis of stroke subtypes in patients without coronary heart disease (CHD) who had a recent stroke or transient ischaemic attack (TIA) there was a higher incidence of hemorrhagic stroke in patients initiated on atorvastatin 80 mg compared to placebo. The increased risk was particularly noted in patients with prior haemorrhagic stroke or lacunar infarct at study entry. For patients with prior haemorrhagic stroke or lacunar infarct, the balance of risks and benefits of atorvastatin 80 mg is uncertain, and the potential risk of haemorrhagic stroke should be carefully considered before initiating treatment (see section 5.1).

Skeletal muscle effects

Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated creatine kinase (CK) levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.

There have been very rare reports of an immune-mediated necrotising myopathy (IMNM) during or after treatment with some statins. IMNM is clinically characterised by persistent proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment.

Before the treatment

Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis. A CK level should be measured before starting statin treatment in the following situations:

- Renal impairment

- Hypothyroidism

- Personal or familial history of hereditary muscular disorders

- Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate

- Previous history of liver disease and/or where substantial quantities of alcohol are consumed

- In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis

- Situations where an increase in plasma levels may occur, such as interactions (see section 4.5) and special populations including genetic subpopulations (see section 5.2)

In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.

If CK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.

Creatine kinase measurement

Creatine kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult. If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.

Whilst on treatment

- Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.

- If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CK levels should be measured. If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped.

- If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered.

- If symptoms resolve and CK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring.

- Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.

Concomitant treatment with other medicinal products

Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicinal products that may increase the plasma concentration of atorvastatin such as potent inhibitors of CYP3A4 or transport proteins (e.g. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole and HIV protease inhibitors including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). The risk of myopathy may also be increased with the concomitant use of gemfibrozil and other fibric acid derivates, antivirals for the treatment of hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erythromycin, niacin or ezetimibe. If possible, alternative (non-interacting) therapies should be considered instead of these medicinal products.

Dans les cas où l'administration concomitante de ces médicaments et de l'atorvastatine est nécessaire, le bénéfice et le risque d'un traitement concomitant doivent être soigneusement examinés. Lorsque les patients reçoivent des médicaments augmentant la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose maximale plus faible d'atorvastatine est recommandée. De plus, dans le cas d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5).

L'atorvastatine ne doit pas être co-administré avec des formulations systémiques d'acide fusidique ni dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation de l'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (incluant certains décès) ont été rapportés chez des patients recevant une association d'acide fusidique et de statines (voir rubrique 4.5). Il faut conseiller au patient de consulter immédiatement un médecin s'il présente des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité à la sensibilité.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections graves, la nécessité d'une administration concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale approfondie. surveillance.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé dans une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation globale et le développement, l'évaluation du stade de Tanner, et mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Affection pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels d’affection pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, notamment avec un traitement au long cours (voir rubrique). 4,8). Les caractéristiques présentes peuvent inclure la dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de maladie pulmonaire interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines preuves suggèrent que les statines, en tant que classe, augmentent le taux de glucose sanguin et que, chez certains patients, un risque élevé de diabète, peut entraîner une hyperglycémie dans les cas où le traitement du diabète est formel. approprié. Cependant, ce risque est compensé par la réduction du risque vasculaire associé aux statines et ne devrait donc pas être un motif d'arrêt du traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales .

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, soit essentiellement «sans sodium».

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Effets des médicaments co-administrés sur l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, le transporteur de polypeptides transportant les anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat de la protéine de résistance aux médicaments multiples 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine (voir rubrique 5.2). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque pourrait également être accru lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer une myopathie, tels que les dérivés de l'acide fibrique et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

inhibiteurs du CYP3A4

Il a été démontré que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînaient une augmentation marquée des concentrations d'atorvastatine (voir tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, antiviraux) atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doivent être évités si possible. Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l'atorvastatine ne peut pas être évitée, des doses initiales plus faibles et minimales doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Moderate CYP3A4 inhibitors (e.g. erythromycin, diltiazem, verapamil and fluconazole) may increase plasma concentrations of atorvastatin (see Table 1). An increased risk of myopathy has been observed with the use of erythromycin in combination with statins. Interaction studies evaluating the effects of amiodarone or verapamil on atorvastatin have not been conducted. Both amiodarone and verapamil are known to inhibit CYP3A4 activity and co-administration with atorvastatin may result in increased exposure to atorvastatin. Therefore, a lower maximum dose of atorvastatin should be considered and appropriate clinical monitoring of the patient is recommended when concomitantly used with moderate CYP3A4 inhibitors. Appropriate clinical monitoring is recommended after initiation or following dose adjustments of the inhibitor.

CYP3A4 inducers

Concomitant administration of atorvastatin with inducers of cytochrome P450 3A (e.g. efavirenz, rifampin, St. John's Wort) can lead to variable reductions in plasma concentrations of atorvastatin. Due to the dual interaction mechanism of rifampin, (cytochrome P450 3A induction and inhibition of hepatocyte uptake transporter OATP1B1), simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after administration of rifampin has been associated with a significant reduction in atorvastatin plasma concentrations. The effect of rifampin on atorvastatin concentrations in hepatocytes is, however, unknown and if concomitant administration cannot be avoided, patients should be carefully monitored for efficacy.

Gemfibrozil / fibric acid derivatives

The use of fibrates alone is occasionally associated with muscle related events, including rhabdomyolysis. The risk of these events may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives and atorvastatin. If concomitant administration cannot be avoided, the lowest dose of atorvastatin to achieve the therapeutic objective should be used and the patients should be appropriately monitored (see section 4.4).

Ezetimibe

The use of ezetimibe alone is associated with muscle related events, including rhabdomyolysis. The risk of these events may therefore be increased with concomitant use of ezetimibe and atorvastatin. Appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.

Colestipol

Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (ratio of atorvastatin concentration: 0.74) when colestipol was co-administered with atorvastatin. However, lipid effects were greater when atorvastatin and colestipol were co-administered than when either medicinal product was given alone.

Fusidic acid

The risk of myopathy including rhabdomyolysis may be increased by the concomitant administration of systemic fusidic acid with statins. The mechanism of this interaction (whether it is pharmacodynamic or pharmacokinetic, or both) is yet unknown. There have been reports of rhabdomyolysis (including some fatalities) in patients receiving this combination.

If treatment with systemic fusidic acid is necessary, atorvastatin treatment should be discontinued throughout the duration of the fusidic acid treatment (see section 4.4).

Colchicine

Although interaction studies with atorvastatin and colchicine have not been conducted, cases of myopathy have been reported with atorvastatin co-administered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing atorvastatin with colchicine.

Effect of atorvastatin on co-administered medicinal products

Digoxin

When multiple doses of digoxin and 10mg atorvastatin were co-administered, steady-state digoxin concentrations increased slightly. Patients taking digoxin should be monitored appropriately.

Oral contraceptives

Co-administration of atorvastatin with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.

Warfarin

In a clinical study in patients receiving chronic warfarin therapy, coadministration of atorvastatin 80 mg daily with warfarin caused a small decrease of about 1.7 seconds in prothrombin time during the first 4 days of dosing which returned to normal within 15 days of atorvastatin treatment. Although only very rare cases of clinically significant anticoagulant interactions have been reported, prothrombin time should be determined before starting atorvastatin in patients taking coumarin anticoagulants and frequently enough during early therapy to ensure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of atorvastatin is changed or discontinued, the same procedure should be repeated. Atorvastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interaction médicamenteuse n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions susmentionnées pour les adultes et les avertissements de la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

Médicament co-administré et schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de l'AUC & amp;

Recommandation clinique #

Glécaprevir 400 mg DO / Pibrentasvir 120 mg DO, pendant 7 jours

10 mg OD pendant 7 jours

8.3

La co-administration de produits contenant du glécaprevir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Tipranavir 500 mg BID / Ritonavir 200 mg deux fois par jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le jour 1, 10 mg le jour 20

9,4

Dans les cas d'administration concomitante d'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg d'atorvastatine par jour. Une surveillance clinique de ces patients est recommandée

Télaprevir 750 mg toutes les 8 heures, 10 jours

20 mg, SD

7.9

Ciclosporine 5,2 mg / kg / jour, dose stable

10 mg OD pendant 28 jours

8.7

Elbasvir 50 mg OD / Grazoprevir 200 mg OD, 13 jours

10 mg SD

1,95

La dose d'atorvastatine ne devrait pas dépasser une dose quotidienne de 20 mg lors de l'administration concomitante de produits contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir. || 680 = == Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 jours

Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days

20 mg de OD pendant 4 jours

5.9

Dans les cas de co-administration avec l'atorvastatine est nécessaire, des doses d'entretien plus faibles d'atorvastatine sont recommandées. Une surveillance clinique de ces patients est recommandée à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg.

Clarithromycine 500 mg BID, 9 jours

80 mg OD pendant 8 jours | || 699

4.5

Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID des jours 5 à 7, augmenté à 400 mg 2 fois par jour), des jours 4 à 18, 30 minutes après l'administration de l'atorvastatine

40 mg de OD pendant 4 jours

3.9

Dans les cas où une administration concomitante avec l'atorvastatine est nécessaire, il est recommandé d'administrer des doses d'entretien plus faibles. Une surveillance clinique de ces patients est recommandée à des doses d'atorvastatine supérieures à 40 mg.

Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 jours

10 mg OD pendant 4 jours

3,3

Itraconazole 200 mg de OD, 4 jours

40 mg SD

3,3

Fosamprénavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 jours

10 mg OD pendant 4 jours

2,5

Fosamprénavir 1400 mg BID, 14 jours || 745

10mg OD for 4 days

2,3

Nelfinavir 1 250 mg 2 fois par jour, 14 jours

10 mg OD pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique

Jus de pamplemousse, 240 mL de OD *

40 mg, SD

1,37

La prise concomitante de grandes quantités de jus de pamplemousse et d'atorvastatine n'est pas recommandée.

Diltiazem 240 mg, 28 jours

40 mg, SD

1,51

Après l’initiation ou après un ajustement de la dose de diltiazem, le cas échéant une surveillance clinique de ces patients est recommandée.

Érythromycine 500 mg QID, 7 jours

10 mg, SD

1.33

Il est recommandé de réduire la dose maximale et la surveillance clinique de ces patients .

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, SD

1,18

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg QID, 2 semaines

10 mg de OD pendant 4 semaines

1.00

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g BID, 24 semaines

40 mg de OD pendant 8 semaines

0.74 **

Pas de recommandation spécifique

Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 mL QID, 17 jours

10 mg OD pendant 15 jours

0.66

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg DO, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique.

Rifampine 600 mg OD, 7 jours (co-administré)

40 mg SD

1.12

Si la co-administration ne peut pas être co-administration concomitante d’atorvastatine et de rifampine est recommandée avec surveillance clinique.

Rifampine 600 mg OD, 5 jours (doses séparées)

40 mg SD

0.20

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 jours

40 mg SD

1,35

Une dose initiale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.

Fénofibrate 160 mg OD, 7 jours

40 mg SD

1.03

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Bocréprévir 800 mg TID, 7 jours

40 mg SD

2.3

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés . La dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser une dose quotidienne de 20 mg au cours d'une administration concomitante avec le bocéprévir.

& amp; Représente le ratio de traitements (médicament co-administré + atorvastatine par rapport à l'atorvastatine seule). ).

# Voir les rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La consommation d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de l’ASC de 20,4% pour le métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) ont multiplié par 2,5 l'AUC de l'atorvastatine et l'ASC de l'actif (atorvastatine et métabolites). Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase 1,3 fois.

** Rapport basé sur un seul échantillon prélevé 8 à 16 h après la dose.

OD = une fois par jour; SD = dose unique; BID = deux fois par jour; TID = trois fois par jour; QID = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Atorvastatine et schéma posologique

Médicament co-administré

Médicament / Dose (mg)

Ratio de l'ASC & amp;

Recommandation clinique

80 mg OD pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg OD, 20 jours

1,15

Les patients prenant de la digoxine doivent être suivis de manière appropriée.

40 mg de OD pendant 22 jours

OD contraceptif oral, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35 µg | || 974

1.28

1.19

Pas de recommandation spécifique.

80 mg OD pendant 15 jours

* Phénazone, 600 mg SD

1.03

Pas de recommandation spécifique

10 mg, SD

Tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique

10 mg, OD pendant 4 jours

Fosamprénavir 1,400 mg, 2 fois par jour

0,73

Pas de recommandation spécifique

10 mg OD pour 4 jours

Fosamprénavir 700 mg BID / ritonavir 100 mg BID, 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique

& amp; Représente le ratio de traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* La co-administration de doses multiples d'atorvastatine et de phénazone n'a montré que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

OD = une fois par jour; SD = dose unique; BID = deux fois par jour

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception appropriée pendant le traitement (voir section 4.3).

Grossesse

L'atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine n'a été mené chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales à la suite d'une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été reçus. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement de l’atorvastatine chez la mère peut réduire les taux de maléonate dans le fœtus, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique. L'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse ne devrait pas avoir beaucoup d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, Atorvastatin ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui essaient de devenir enceintes ou qui se suspectent d'être enceintes. Le traitement par atorvastatine doit être suspendu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3.)

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles du lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant de l'Atorvastatine ne doivent pas allaiter leur bébé (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Lors d'études sur l'animal, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines || 1070

Atorvastatin has negligible influence on the ability to drive and use machines.

4.8 Effets indésirables

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés par placeor de l'atorvastatine, 16 066 patients (8755 atorvastatine contre 7311 placebo) ont été traités pendant une période moyenne de 53 semaines, soit 5,2% des patients. l'atorvastatine a été interrompu en raison d'effets indésirables, par rapport à 4,0% des patients sous placebo.

Sur la base des données provenant d'études cliniques et d'une longue expérience après la commercialisation, le tableau suivant présente le profil des effets indésirables de l'atorvastatine.

Les fréquences de réaction estimées sont classées selon la convention suivante: commun (≥ 1/100 à <1>

Infections et infestations:

Fréquent: rhinopharyngite.

Troubles sanguins et du système lymphatique

Rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: cauchemar, insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête.

Peu fréquent: vertiges, paresthésies, hypoesthésies, dysgueusie, amnésie.

Rare: neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision floue.

Rare: perturbation visuelle.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: acouphènes

Très rare: perte auditive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquent: douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales supérieure et inférieure, éructation, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: hépatite.

Rare: cholestase.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares: œdème angioneurotique, dermatite bulleuse, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, maux de dos.

Peu fréquent: douleur au cou, fatigue musculaire.

Rares: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée de rupture.

Inconnu: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4).

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins

Très rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Commun: test de la fonction hépatique anormal, augmentation de la créatine kinase dans le sang.

Peu fréquent: globules blancs positifs dans l'urine.

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces changements étaient généralement légers, transitoires et ne nécessitaient pas d'interruption du traitement. Des élévations des transaminases sériques importantes sur le plan clinique (> 3 fois la limite normale supérieure) sont survenues chez 0,8% des patients traités par l'atorvastatine.Ces augmentations étaient liées à la dose et étaient réversibles chez tous les patients.

Des taux élevés de créatine kinase (CK) dans le sérum supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenus chez 2,5% des patients sous atorvastatine, ce qui est similaire aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours des essais cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la fourchette supérieure normale ont été observés chez 0,4% des patients traités par l'atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans traités à l'atorvastatine avaient un profil d'expérience défavorable généralement similaire à celui des patients traités par un placebo, les effets indésirables les plus fréquemment observés. dans les deux groupes, indépendamment de l’évaluation de la causalité, étaient des infections. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé dans une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation du stade de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil d'innocuité et de tolérabilité chez les patients pédiatriques était similaire au profil d'innocuité connu de l'atorvastatine chez l'adulte.

La base de données sur l'innocuité clinique inclut les données d'innocuité chez 520 patients pédiatriques sous atorvastatine, dont 7 patients & lt; 6 ans, 121 patients étaient âgés de 6 à 9 ans et 392 patients étaient âgés de 10 à 17 ans. D'après les données disponibles, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables observés chez les enfants étaient similaires à ceux des adultes. .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

- Dysfonctionnement sexuel.

- Dépression.

- Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment avec un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

- Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2, raised triglycerides, history of hypertension).

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le surdosage d'atorvastatine . En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien instituées, si nécessaire. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CK doivent être surveillés. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents de modification des lipides, inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un agent sélectif et compétitif. inhibiteur de la HMG-CoA réductase, enzyme limitant la vitesse responsable de la conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma en vue de leur administration dans les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir de VLDL et sont catabolisées principalement par le récepteur avec une haute affinité pour les LDL (récepteurs de LDL).

L'atorvastatine abaisse les concentrations plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines dans le sérum en inhibant l'HMG-CoA réductase et, par la suite, la biosynthèse du cholestérol dans le foie, tout en augmentant le nombre de récepteurs hépatiques des LDL présents à la surface des cellules et en permettant une absorption et un catabolisme accrus des LDL.

L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine produit une augmentation profonde et soutenue de l'activité des récepteurs des LDL, associée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL en circulation. L'atorvastatine est efficace pour réduire le C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui n'a généralement pas répondu aux médicaments hypolipidémiants.

Il a été démontré que l'atorvastatine réduisait les concentrations de C total (30%). - 46%), le LDL-C (41% - 61%), l'apolipoprotéine B (34% - 50%) et les triglycérides (14% - 33%) tout en produisant des augmentations variables du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1 dans une relation dose-réponse étude. Ces résultats sont cohérents chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d’hypercholestérolémie et une hyperlipidémie mixte, y compris les patients présentant un diabète sucré non insulinodépendant.

Il a été prouvé que les réductions du C total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B réduisaient le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans le cadre d'une étude multicentrique à usage compassionnel multicentrique avec une phase d'extension facultative de longueur variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 ont été identifiés comme homozygotes. patients atteints d'hypercholestérolémie familiale. Sur ces 89 patients, le pourcentage moyen de réduction du LDL-C était d’environ 20%. L'atorvastatine a été administré à des doses allant jusqu'à 80 mg / jour. | || 1263

Atherosclerosis

Dans l'étude sur l'athérosclérose réversible avec hypolipidémiant agressif (REVERSAL), l'effet de la réduction intensive des lipides avec l'atorvastatine à 80 mg et du degré standard de réduction des lipides avec la pravastatine à 40 mg l'athérosclérose coronaire a été évaluée par échographie intravasculaire (IVUS), au cours de l'angiographie, chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique contrôlé randomisé, à double insu, multicentrique et contrôlé, une IVU a été réalisée au départ et à 18 mois chez 502 patients. Dans le groupe atorvastatine (n = 253), il n’ya pas eu de progression de l’athérosclérose.

Le pourcentage médian de variation du volume total d’athérome (critère principal de l’étude) par rapport au niveau initial était de -0,4% (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7% (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Par rapport à la pravastatine, les effets de l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p = 0,02). L’effet de l’abaissement intensif des lipides sur les paramètres cardiovasculaires (p. Ex. Nécessité d’une revascularisation, infarctus du myocarde non fatal, décès coronarien) n’a pas été étudié dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le taux de C-LDL a été réduit à une valeur moyenne de 2,04 mmol / L ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) par rapport au départ à 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28 ) et dans le groupe pravastatine, le taux de C-LDL a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (p <0,0001 ). L'atorvastatine a également réduit de manière significative le CT moyen de 34,1% (pravastatine: -18,4%, p <0,0001), les taux moyens de TG de 20% (pravastatine: -6,8%, p <0,0009) et de l'apolipoprotéine B moyenne de 39,1% (pravastatine: - 22,0%, p <0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de C-HDL de 2,9% (pravastatine: + 5,6%, p = NS). Il y avait une réduction moyenne de 36,4% de la CRP dans le groupe atorvastatine par rapport à une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p <0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec un dosage de 80 mg. Par conséquent, ils ne peuvent pas être extrapolés aux doses les plus faibles.

Les profils d'innocuité et de tolérabilité des deux groupes de traitement étaient comparables.

L'effet de la réduction intensive des lipides sur les principaux paramètres cardiovasculaires n'a pas été étudié dans cette étude. Par conséquent, la signification clinique de ces résultats d'imagerie en ce qui concerne la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires est inconnue.

Syndrome coronaire aigu

Dans l'étude MIRACL, 80 mg d'atorvastatine ont été évalués chez 3 086 patients (atorvastatine n = 1 538; placebo n = 1 548) atteints d'un syndrome coronarien aigu (non Q - onde MI ou angine instable). Le traitement a été initié pendant la phase aiguë après l'hospitalisation et a duré 16 semaines. Un traitement par atorvastatine à raison de 80 mg / jour a prolongé le délai d’apparition du critère principal combiné, défini comme le décès de toute cause, un infarctus du myocarde non fatal, un arrêt cardiaque réanimé ou l’angine de poitrine avec des signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation, indiquant une réduction du risque de 16%. (p = 0,048). Cela était principalement dû à une réduction de 26% de la réhospitalisation pour angine de poitrine avec des signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les autres critères d'évaluation secondaires n'ont pas atteint la signification statistique par eux-mêmes (globalement: placebo: 22,2%, atorvastatine: 22,4%).

Le profil d'innocuité de l'atorvastatine dans l'étude MIRACL était conforme à ce qui est décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies coronariennes mortelles et non mortelles a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, le groupe anglo-scandinave. Essai d'abaissement des lipides (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, ne présentaient pas d'infarctus du myocarde ni de traitement pour l'angine de poitrine et avaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Tous les patients présentaient au moins trois des facteurs de risque cardiovasculaires prédéfinis: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, CT: C-HDL> 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, événement vasculaire cérébral antérieur, anomalie spécifique de l'ECG, protéinurie / albuminurie. On a estimé que les patients inclus n’avaient pas tous un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients ont reçu un traitement antihypertenseur (schéma à base d'amlodipine ou d'aténolol) et d'atorvastatine à 10 mg par jour (n = 5 168) ou un placebo (n = 5 137).

L'effet de réduction absolu et relatif de l'atorvastatine était le suivant:

Evénement

Réduction du risque relatif (%)

Non. d'événements (atorvastatine vs placebo)

Réduction absolue du risque 1 (%)

p-value

Fatal CHD plus non-fatal MI

36%

100 contre 154

1,1%

0.0005

Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

20%

389 vs 483

1,9%

0.0008

Total des événements coronaires

29%

178 vs 247

1.4%

0.0006

1 D'après la différence entre les taux d'événements bruts survenus après un suivi médian de 3,3 ans.

CHD = maladie coronarienne; MI = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'ont pas été réduites de manière significative (185 contre 212 événements, p = 0,17 et 74 contre 82 événements, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes par sexe (81% d'hommes, 19% de femmes), un effet bénéfique de l'atorvastatine a été observé chez les hommes mais n'a pas pu être établi chez les femmes, peut-être en raison du faible taux d'événements dans le sous-groupe de femmes. La mortalité globale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée chez les patientes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cela n'était pas statistiquement significatif. Il existait une interaction thérapeutique significative entre le traitement antihypertenseur de base. Le critère principal de jugement (CHD fatale et MI non fatal) a été significativement réduit par l'atorvastatine chez les patients traités par l'amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par l'aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p = 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles a également été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, à double insu, multicentrique et contrôlée par placebo, de l'étude collaborative CARDS (diabète de type 2). diabète âgé de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladie cardiovasculaire, et présentant un taux de C-LDL ≤4,14 mmol / L (160 mg / dL) et une TG ≤ 6,78 mmol / L (600 mg / dL). Tous les patients présentaient au moins un des facteurs de risque suivants: hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients ont été traités avec 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1 428) ou un placebo (n = 1 410) pour un suivi médian de 3,9 ans.

L'effet de réduction absolu et relatif du risque de l'atorvastatine était le suivant:

événement

Réduction du risque relatif (%)

Non. d'événements (atorvastatine vs placebo)

Réduction absolue du risque 1 (%)

p-value

Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularisation, stroke)

37%

83 vs. 127

3,2%

0,0010

MI (AMI mortel et non mortel, MI silencieux)

42%

38 vs 64

1.9%

0.0070

Accidents vasculaires cérébraux (mortels et non mortels)

48%

21 vs. 39

1,3%

0.0163

1 Sur la base des différences de taux d'événements bruts survenus sur suivi médian de 3,9 ans.

IAM = infarctus aigu du myocarde; PAC = pontage coronarien de l'artère; CHD = maladie coronarienne; MI = infarctus du myocarde; APTC = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Il n'y avait aucune preuve d'une différence dans l'effet du traitement selon le sexe, l'âge ou le niveau de C-LDL du patient. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Recurrent stroke

Lors de l'étude sur la prévention des AVC par réduction agressive du cholestérol (SPARCL), l'effet de l'atorvastatine à 80 mg par jour ou du placebo sur les AVC a été évalué chez 4 731 patients accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 derniers mois et aucun antécédent de maladie coronarienne (CHD). Les patients étaient composés à 60% d'hommes, âgés de 21 à 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et présentaient un taux de LDL moyen de 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Le LDL-C moyen était de 73 mg / dL (1,9 mmol / L) pendant le traitement par l'atorvastatine et de 129 mg / dL (3,3 mmol / L) pendant le traitement par le placebo. Le suivi médian était de 4,9 ans.

L'atorvastatine 80 mg a réduit de 15% le risque de devenir le principal critère d'évaluation de l'AVC mortel ou non (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%, 0,71 -0,99; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1% (216/2 365) pour l'atorvastatine contre 8,9% (211/2 366) pour le placebo.

Lors d'une analyse post-hoc, 80 mg d'atorvastatine ont permis de réduire l'incidence des AVC ischémiques (218/2 365, 9,2% par rapport à 274/2 366, 11,6%, p = 0,01) et d'augmenter l'incidence des AVC hémorragiques. (55/2 365, 2,3% contre 33/2 366, 1,4%, p = 0,02) par rapport au placebo. | 1451

- The risk of haemorrhagic stroke was increased in patients who entered the study with prior haemorrhagic stroke (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57), and the risk of ischaemic stroke was similar between groups (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

- The risk of haemorrhagic stroke was increased in patients who entered the study with prior lacunar infarct (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), but the risk of ischaemic stroke was also decreased in these patients (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). It is possible that the net risk of stroke is increased in patients with prior lacunar infarct who receive atorvastatin 80 mg/day.

La mortalité toutes causes confondues était de 15,6% (7/45) pour l'atorvastatine contre 10,4% (5/48) pour le sous-groupe de patients ayant subi un AVC hémorragique antérieur. La mortalité toutes causes confondues était de 10,9% (77/708) pour l'atorvastatine, par rapport à 9,1% (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant déjà présenté un infarctus lacunaire. | || 1461

Paediatric population

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte de 8 semaines visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, et l'innocuité et la tolérabilité de l'atorvastatine ont été menées chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement confirmée et d'un taux de C-LDL ≥ 4 mmol / L au départ. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans ont été inscrits. La cohorte A comprenait 15 enfants âgés de 6 à 12 ans et au stade 1 de Tanner. La cohorte B comprenait 24 enfants âgés de 10 à 17 ans et au stade Tanner ≥2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour d'un comprimé à croquer de la cohorte A et 10 mg par jour d'une formulation de comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si un sujet n'avait pas atteint le C-LDL cible <3,35 mmol / L à la semaine 4 et si l'atorvastatine a été bien tolérée.

Les valeurs moyennes pour le LDL-C, le CT, le VLDL-C et l'Apo B ont diminué à la semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets dont la dose a été doublée, des diminutions supplémentaires ont été observées dès 2 semaines, lors de la première évaluation, après l’augmentation de la dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques étaient similaires dans les deux cohortes, que les sujets restent à la dose initiale ou aient doublé la dose initiale. À la semaine 8, en moyenne, le pourcentage de variation du C-LDL et du CT par rapport aux valeurs de référence était respectivement d’environ 40% et 30% sur l’éventail des expositions.

Dans une deuxième étude ouverte, à groupe unique. 271 enfants HeFH, garçons et filles âgés de 6 à 15 ans ont été inscrits et traités par atorvastatine pendant trois ans au maximum. L'inclusion dans l'étude requise nécessitait une confirmation de HeFH et une concentration initiale de C-LDL ≥ 4 mmol / L (environ 152 mg / dL). L'étude comprenait 139 enfants au stade de développement Tanner 1 (généralement âgés de 6 à 10 ans). La posologie de l'atorvastatine (une fois par jour) a été instaurée à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants âgés de 10 ans et plus ont commencé à prendre 10 mg d'atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfants pourraient augmenter leurs doses pour atteindre un objectif de & lt; 3,35 mmol / L de C-LDL. La dose pondérée moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose pondérée moyenne chez les enfants de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur de base du LDL-C moyen (+/- ET) était de 6,12 (1,26) mmol / L, ce qui représentait environ 233 (48) mg / dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats définitifs.

Les données concordaient avec l'absence d'effet du médicament sur les paramètres de croissance et de développement (taille, poids, IMC, stade de Tanner, évaluation par l'investigateur de la maturation globale et Développement) chez des sujets pédiatriques et adolescents atteints d’HeFH recevant un traitement par atorvastatine au cours de l’étude de 3 ans. Aucun effet médicament évalué par le chercheur n'a été noté concernant la taille, le poids, l'IMC selon l'âge ou le sexe, par visite.

TABLEAU 3 Effets hypolipémiants de l'atorvastatine chez les adolescents garçons et filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol / L)

Timepoint

N

TC (SD)

LDL-C (SD)

HDL -C (SD)

TG (SD)

Apo B (SD) #

Baseline

271

6.12 (1.26)

6.12(1.26)

1.314 (0.2663)

0.93 (0.47)

1,42 (0,28) **

Mois 30

206

4.95 (0.77) *

3.25 (0.67)

1.327 (0.2796)

0,79 (0,38) *

0,90 (0,17) *

Mois 36 / HE

240

5.12 (0.86)

3.45 (0.81)

1.308 (0.2739)

0,78 (0,41)

0.93 (0,20) ) *** || 1568

TC= total cholesterol; LDL-C = low density lipoprotein cholesterol-C; HDL-C = high density lipoprotein cholesterol-C; TG = triglycerides; Apo B = apolipoprotein B; “Month 36/ET” included final visit data for subjects who ended participation prior to the scheduled 36 month timepoint as well as full 36 month data for subjects competing the 36 month participation; “*”= Month 30 N for this parameter was 207; “**”= Baseline N for this parameter was 270; “***” = Month 36/ET N for this parameter was 243; “#”=g/L for Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo suivie d'une phase ouverte, 187 garçons et filles post-ménarchales âgés de 10 à 17 ans (moyenne d'âge 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (FH) ou d'hypercholestérolémie sévère ont été randomisés. à l'atorvastatine (n = 140) ou à un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, puis tous ont été traités avec de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie de l'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pour les 4 premières semaines et augmentée à 20 mg si le taux de C-LDL était supérieur à 3,36 mmol / L. L'atorvastatine a significativement diminué les concentrations plasmatiques de C total, de LDL-C, de triglycérides et d'apolipoprotéine B au cours de la phase à double insu de 26 semaines. La valeur moyenne de C-LDL obtenue était de 3,38 mmol / L (intervalle: 1,81 à 6,26 mmol / L) dans le groupe atorvastatine, contre 5,91 mmol / L (intervalle: 3,93 à 9,96 mmol / L) dans le groupe placebo phase à double insu

Une étude pédiatrique supplémentaire de l'atorvastatine versus le colestipol chez des patients hypercholestérolémiants âgés de 10 à 18 ans a montré que l'atorvastatine (N = 25) entraînait une réduction significative du taux de LDL-C à la 26e semaine ( p <0,05) par rapport au colestipol (N = 31). || 1580

A compassionate use study in patients with severe hypercholesterolaemia (including homozygous hypercholesterolaemia) included 46 paediatric patients treated with atorvastatin titrated according to response (some subjects received 80 mg atorvastatin per day). The study lasted 3 years: LDL-cholesterol was lowered by 36%.

L'efficacité à long terme du traitement par l'atorvastatine dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with atorvastatin in children aged 0 to less than 6 years in the treatment of heterozygous hypercholesterolaemia and in children aged 0 to less than 18 years in the treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia, combined (mixed) hypercholesterolaemia, primary hypercholesterolaemia and in the prevention of cardiovascular events (see section 4.2 for information on paediatric use).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (C max) sont atteintes en 1 à 2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après administration orale, les comprimés pelliculés d’atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95% à 99% par rapport à la solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou au métabolisme hépatique de premier passage

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥ 98% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. Outre d'autres voies, ces produits sont métabolisés davantage par glucuronidation. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase sont attribués aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est éliminée principalement dans la bile après un métabolisme hépatique et / ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir de recirculation entérohépatique importante. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L'atorvastatine est un substrat du transporteur hépatique, le polypeptide de transport d'anion organique 1B1 (OATP1B1) et du transporteur 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des protéines de résistance aux médicaments multiples 1 (MDR1) et de résistance au cancer du sein (BCRP) des transporteurs d'efflux, qui peuvent limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.

Populations spéciales

Personnes âgées: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, tandis que les effets lipidiques étaient comparables à ceux observés. dans les populations de patients plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude ouverte de 8 semaines, Stade de Tanner 1 (N = 15) et Stade de Tanner ≥2 (N = 24) Les patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un C-LDL initial ≥ 4 mmol / L ont été traités avec 5 ou 10 mg de comprimés à mâcher ou 10 ou 20 mg de comprimés d'atorvastatine pelliculé une fois par jour, respectivement. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population d'atorvastatine. La clairance orale apparente de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques a semblé similaire à celle des adultes lorsqu'elle a été mise à l'échelle par allométrie en fonction du poids corporel. Des diminutions constantes du C-LDL et du CT ont été observées sur la plage d'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Concentrations d'atorvastatine et de ses composants actifs les métabolites chez les femmes diffèrent de ceux chez les hommes (femmes: environ 20% de plus pour C max et environ 10% de moins pour l'AUC). Ces différences n'avaient pas de signification clinique et n'entraînaient aucune différence cliniquement significative des effets sur les lipides chez les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: L'infection rénale n'a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ni sur les effets lipidiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (environ 16 fois à C max et environ 11 fois l’ASC) chez les patients atteints de maladie alcoolique chronique du foie (Child-Pugh B)

Polymorphisme de SLOC1B1: L'absorption hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à l'atorvastatine, pouvant entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Le polymorphisme dans le gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que chez les individus ne possédant pas ce variant de génotype (c.521TT). Une absorption génétiquement altérée de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3 Données de sécurité précliniques

L'atorvastatine s'est révélée négative pour ses potentiels mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat, mais des doses élevées chez la souris (entraînant une augmentation de 6 à 11 fois la ASC0-24h atteinte chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée) ont montré des adénomes hépatocellulaires chez l'homme et des carcinomes hépatocellulaires chez la femme.

Des études expérimentales effectuées sur des animaux ont montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvaient avoir une incidence sur le développement des embryons ou des fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité et n'était pas tératogène. Cependant, à des doses toxiques pour la mère, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin. Le développement de la progéniture du rat a été retardé et la survie postnatale réduite lors de l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Chez le rat, il existe des signes de transfert placentaire. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont similaires à celles du lait. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. Détails pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline

Crospovidone, type A

Carbonate de sodium

Povidone

Dibéhénate de glycérol

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Hypromellose 6cP

Dioxyde de titane (E171) || 1694

Macrogol 6000

6.2 Incompatibilités

Non applicable.

6.3 Durée de vie || 1702

2 years

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation de la température

À conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de l'humidité

6.5 Nature et contenu de l'emballage || 1712

Al/OPA/PVC bottom strip with push-through AL foil blister packs.

Emballages: | || 1716

Blisters:

Atorvastatine 80 mg, comprimés pelliculés: 20, 28, 30, 50, 98, 100 comprimés.

Tous les conditionnements ne sont pas commercialisés. .

6.6 Précautions particulières d'élimination et autres r manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0404

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

Date de première autorisation: 03/10/2012

Date du dernier renouvellement: 19/11/2017

dix. Date de révision du texte

22/11/2018