Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé

& nbsp; Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire. Cela permettra une identification rapide des nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la section 4.8 pour savoir comment déclarer les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Orlept 200mg Gastro-résistant Comprimés

Valproate de sodium Wockhardt 200 mg, comprimés Gastro-Résistant

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 200 mg de valproate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3 Forme pharmaceutique

Comprimés gastro-résistants.

Comprimés blancs à légèrement jaunâtres à bords arrondis.

4. Indications cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour administration orale dans le traitement de l'épilepsie généralisée, partielle ou autre.

4.2 Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Les comprimés gastro-résistants au valproate de sodium 200 mg sont destinés à l'administration par voie orale.

Les exigences posologiques quotidiennes varient en fonction de l'âge et du poids.

Les comprimés peuvent être administrés deux fois par jour.

Les comprimés doivent être avalés entiers et non pas broyés ni mâchés.

Posologie

Les exigences habituelles sont les suivantes:

Adultes: || | 290

Dosage should start at 600mg daily increasing by 200mg at three-day intervals until control is achieved. This is generally within the dosage range 1000mg to 2000mg per day i.e. 20-30mg/kg body weight daily. Where adequate control is not achieved within this range the dose may be further increased to a maximum of 2500mg per day.

Enfants de plus de 20 kg:

La posologie initiale doit être de 400 mg / jour (quelle que soit de poids) avec des augmentations espacées jusqu’à ce que le contrôle soit atteint; cette quantité se situe généralement entre 20 et 30 mg / kg de poids corporel par jour. Lorsque le contrôle n'est pas suffisant dans cette plage, la dose peut être augmentée à 35 mg / kg de poids corporel par jour.

Enfants de moins de 20 kg:

20 mg / kg de poids corporel par jour; dans les cas graves, cela peut être augmenté, mais uniquement chez les patients pour lesquels les taux plasmatiques d'acide valproïque peuvent être surveillés. Au-dessus de 40 mg / kg / jour, la chimie clinique et les paramètres hématologiques doivent être surveillés.

Utilisation chez les personnes âgées:

Bien que la pharmacocinétique du valproate de sodium soit modifiée chez les personnes âgées, leur signification clinique est limitée et la posologie doit être déterminée par le contrôle des crises. Le volume de distribution augmente chez les personnes âgées et, en raison de la diminution de la liaison à l'albumine sérique, la proportion de médicament libre augmente. Cela affectera l'interprétation clinique des taux plasmatiques d'acide valproïque.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de diminuer la posologie. La posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique car la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les salicylates ne doivent pas être associés au valproate de sodium. puisqu'ils utilisent la même voie métabolique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Des dysfonctions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, sont survenues chez des patients dont le traitement incluait de l'acide valproïque (voir rubriques 4.3 et 4.4). | || 327

Salicylates should not be used in children under 16 years (see aspirin/salicylate product information on Reye's syndrome). In addition in conjunction with sodium valproate concomitant use in children under 3 years can increase the risk of liver toxicity (see section 4.4.1).

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Valproate doit être initié et supervisé par un spécialiste expérimenté dans la gestion de l'épilepsie. Valproate ne doit pas être utilisé chez les femmes et les femmes en âge de procréer, à moins que d'autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Valproate est prescrit et administré conformément au programme de prévention de la grossesse Valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les bénéfices et les risques doivent être soigneusement réexaminés lors des contrôles de traitement réguliers (voir rubrique 4.4).

Le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie et dose efficace la plus faible, si possible sous forme de formulation à libération prolongée. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques (voir rubrique 4.6).

Thérapie combinée:

Lors du traitement par le valproate de sodium chez des patients prenant déjà d'autres anticonvulsivants, il convient de les réduire progressivement. lentement: l’initiation du traitement par le valproate de sodium doit alors être progressive, la dose cible étant atteinte au bout de 2 semaines environ. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de 5 à 10 mg / kg / jour lorsqu’il est utilisé en association avec des anticonvulsivants induisant une activité enzymatique du foie, par ex. phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine. Une fois que les inducteurs d'enzymes connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir le contrôle des crises avec une dose réduite de valproate de sodium. En cas d'administration concomitante de barbituriques et en particulier de sédation (surtout chez les enfants), il convient de réduire la posologie de barbiturique.

NB: chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg / kg / jour, paramètres chimiques, chimiques et hématologiques doit être surveillé.

La posologie optimale est principalement déterminée par le contrôle des crises d'épilepsie et une mesure de routine des taux plasmatiques est inutile. Cependant, une méthode de mesure des taux plasmatiques est disponible et peut être utile en cas de contrôle faible ou d'effets indésirables suspectés (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Valproate de sodium 200 mg Les comprimés gastro-résistants sont contre-indiqués dans les cas suivants:

• Pendant la grossesse, à moins qu’aucun traitement alternatif approprié n’est envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Maladie du foie active

• Antécédents personnels ou familiaux de dysfonctionnement hépatique grave, en particulier lié au médicament

• Patients présentant des troubles connus du cycle de l'urée (voir rubrique 4.4)

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Porphyrie

• Le valproate est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles mitochondriaux dus à des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par ex. Syndrome de Alpers-Huttenlocher et chez les enfants de moins de deux ans soupçonnés d'être atteints d'un trouble lié à POLG (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien il n'y a aucune preuve spécifique d'une récurrence soudaine des symptômes sous-jacents après l'arrêt du valproate; l'arrêt du traitement ne devrait normalement être effectué que sous la supervision d'un spécialiste, de manière graduelle. Cela est dû à la possibilité d'altérations soudaines des concentrations plasmatiques entraînant une récurrence des symptômes. Selon NICE, il n'est généralement pas recommandé de changer de préparation de valproate de fabricant, en raison des implications cliniques d'éventuelles variations des concentrations plasmatiques.

4.4.1 Mises en garde spéciales

Dysfonctionnement hépatique:

Conditions de survenue:

Des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique, parfois fatale, ont été très rarement signalé. L’expérience en matière d’épilepsie a montré que les patients les plus à risque, en particulier en cas de traitement anticonvulsivant multiple, sont les nourrissons et en particulier les jeunes enfants de moins de 3 ans et ceux souffrant de crises épileptiques sévères, de maladies organiques du cerveau et (ou) de maladies congénitales. maladie métabolique ou dégénérative associée à un retard mental.

Après l’âge de 3 ans, l’incidence de cette survenue est considérablement réduite et diminue progressivement avec l’âge.

L’utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison de la risque de toxicité hépatique. De plus, les salicylés ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir l’information sur l’aspirine / le salicylate sur le syndrome de Reye).

La monothérapie est recommandée chez les enfants de moins de 3 ans qui prescrivent du valproate de sodium, Le bénéfice du valproate de sodium doit être mis en balance avec le risque d’atteinte hépatique ou de pancréatite chez ces patients avant le début du traitement.

Dans la plupart des cas, de tels dommages hépatiques se sont produits au cours des six premiers mois de traitement, risque maximum étant 2-12 semaines.

Signes suggestifs:

Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. Il convient notamment de prendre en compte les affections suivantes, pouvant précéder l'ictère, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus: «Conditions de survenue»):

• symptômes non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels qu'asthénie, malaise, anorexie, léthargie, œdème et somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales.

• chez les patients épileptiques, récurrence des crises convulsives.

Il s’agit d’une indication de sevrage immédiat du médicament.

Les patients (ou leur famille pour les enfants) doivent être informés de tout signalement immédiat. ces signes à un médecin devraient-ils se produire. Des investigations comprenant un examen clinique et une évaluation biologique de la fonction hépatique doivent être entreprises immédiatement.

Détection:

La fonction hépatique doit être mesurée avant le traitement, puis contrôlée périodiquement pendant les six premiers mois du traitement. En particulier chez ceux qui semblent le plus à risque et chez ceux qui ont des antécédents de maladie du foie.

Parmi les examens habituels, les tests reflétant la synthèse des protéines, en particulier le taux de prothrombine, sont les plus pertinents.

Confirmation of an abnormally low prothrombin rate, particularly in association with other biological abnormalities (significant decrease in fibrinogen and coagulation factors; increased bilirubin level and raised transaminases) requires cessation of sodium valproate therapy.

Par précaution, et s'ils sont pris simultanément, les salicylés doivent également être interrompus, car ils utilisent la même voie métabolique.

Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, augmentation du taux d'enzymes hépatiques. s sont fréquents, en particulier au début du traitement; ils sont également transitoires.

Des examens biologiques plus approfondis (y compris le taux de prothrombine) sont recommandés chez ces patients; une réduction de la posologie peut être envisagée le cas échéant et les tests doivent être répétés si nécessaire.

Pancréatite:

Une pancréatite, pouvant être sévère et entraîner la mort, a été signalée très rarement. Les patients présentant des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales aiguës doivent faire l'objet d'une évaluation médicale rapide (y compris la mesure de l'amylase sérique). Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. ce risque diminue avec l'âge. Les convulsions sévères et les troubles neurologiques graves associés à un traitement anticonvulsivant associé peuvent constituer des facteurs de risque. L'échec hépatique avec pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.

En cas de pancréatite, le valproate de sodium doit être interrompu.

Enfants de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes:

Le valproate a un potentiel tératogène élevé et les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique (voir rubrique 4.6).

Les comprimés gastro-résistants au valproate de sodium à 200 mg sont contre-indiqués dans les cas suivants:

• pendant la grossesse sauf s'il n'existe pas de traitement alternatif approprié (voir rubriques 4.3 et 4.6).

• chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse:

Le prescripteur doit s'assurer que

• Les circonstances individuelles doivent être évaluées dans chaque cas, en impliquant la patiente dans la discussion, pour garantir son engagement, discuter des options thérapeutiques et lui permettre de comprendre les risques et les mesures nécessaires pour les minimiser.

• le potentiel de grossesse est évalué pour toutes les patientes.

• le patient a compris et reconnu les risques de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero.

• la patiente comprend la nécessité de subir un test de grossesse avant et pendant le traitement, au besoin.

• le patient est conseillé en matière de contraception et qu'il est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, reportez-vous à la sous-section contraception de cet avertissement en boîte), sans interruption pendant toute la durée du traitement par le valproate.

• le patient comprend la nécessité d'un examen régulier (au moins annuel) du traitement par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.

• la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle planifie une grossesse pour assurer une discussion opportune et le passage à d'autres options de traitement avant la conception et avant l'interruption de la contraception.

• la patiente comprend la nécessité de consulter de toute urgence son médecin en cas de grossesse.

• le patient a reçu le guide du patient.

• la patiente a reconnu qu'elle avait compris les dangers et les précautions nécessaires associées à l'utilisation du valproate (formulaire de reconnaissance annuelle des risques).

Ces affections concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives à moins que le prescripteur ne considère qu'il y a raisons impérieuses d'indiquer qu'il n'y a pas de risque de grossesse.

Enfants de sexe féminin

• Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents / gardiens d'enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le spécialiste une fois que l'enfant de sexe féminin utilisant le valproate a des premières règles.

• Le prescripteur doit veiller à ce que les parents / personnes en charge d'enfants de sexe féminin ayant eu des règles précoces aient accès à des informations complètes sur les risques de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique, y compris leur ampleur pour les enfants exposés au valproate in utero.

Chez les patients qui ont eu une ménarche, le médecin prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité d'un traitement par le valproate et envisager des alternatives thérapeutiques. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse devrait être examinée. Le spécialiste ne doit ménager aucun effort pour faire passer les adolescentes à un traitement alternatif avant l'âge adulte.

Test de grossesse

La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans résultat négatif du test de grossesse (test de grossesse plasmatique) confirmé par un fournisseur de soins de santé, afin d'exclure l'utilisation involontaire pendant la grossesse.

Contraception || | 521 ​​

Women of childbearing potential who are prescribed valproate must use effective contraception, without interruption during the entire duration of treatment with valproate. These patients must be provided with comprehensive information on pregnancy prevention and should be referred for contraceptive advice if they are not using effective contraception. At least one effective method of contraception (preferably a user independent form such as an intra-uterine device or implant) or two complementary forms of contraception including a barrier method should be used. Individual circumstances should be evaluated in each case, when choosing the contraception method involving the patient in the discussion, to guarantee her engagement and compliance with the chosen measures. Even if she has amenorrhea she must follow all the advice on effective contraception.

Produits contenant des œstrogènes

L'utilisation concomitante de produits contenant des œstrogènes, y compris des contraceptifs hormonaux contenant de l'œstrogène, peut entraîner une diminution de l'efficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises) lors de l’instauration ou de l’arrêt de produits contenant des œstrogènes.

En revanche, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

spécialiste

Le spécialiste doit vérifier au moins une fois par an si le valproate est le traitement le plus approprié pour le patient. Le spécialiste doit discuter du formulaire de reconnaissance annuelle des risques, au début et lors de chaque examen annuel, et s'assurer que le patient en a bien compris le contenu.

Planification de la grossesse.

Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la gestion de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager un traitement alternatif. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir rubrique 4.6). Si le changement n'est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques liés au valproate pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée en matière de planification familiale.

En cas de grossesse

Si un Si une femme utilisant du valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement être référée à un spécialiste pour réévaluer son traitement par valproate et envisager d'autres options. Les patientes dont la grossesse est exposée au valproate et leurs partenaires doivent être adressés à un spécialiste expérimenté en médecine prénatale pour évaluation et conseils concernant la grossesse exposée (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit s'assurer que

• La carte de patient est fournie avec chaque distribution de valproate et que les patients en comprennent le contenu.

• Il est conseillé aux patientes de ne pas arrêter le valproate et de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse planifiée ou présumée.

Supports pédagogiques

Afin d'aider les professionnels de la santé et les patientes à éviter toute exposition au valproate pendant la grossesse, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a fourni des supports pédagogiques renforçant les avertissements et fournissant des conseils sur l'utilisation du valproate chez les femmes en âge de procréer et les détails du programme de prévention de la grossesse. Un guide patient et une carte patient doivent être fournis à toutes les femmes en âge de procréer utilisant le valproate.

Un formulaire annuel de reconnaissance du risque doit être utilisé au début du traitement et lors de chaque revue annuelle du traitement par le valproate par le spécialiste.

Le traitement par le valproate ne devrait être poursuivi qu'après une réévaluation des avantages et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie.

Convulsions aggravées: | || 580

As with other anti-epileptic drugs, some patients may experience, instead of an improvement, a reversible worsening of convulsion frequency and severity (including status epilepticus), or the onset of new types of convulsions with valproate. In case of aggravated convulsions, the patients should be advised to consult their physician immediately (see section 4.8).

Idées et comportements de suicide:

Des cas de l'idée de suicide et un comportement de suicide ont été rapportés chez les patients. traité avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés et contrôlés par placebo d’antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru de valproate de sodium.

Dès lors, il convient de surveiller les patients pour rechercher des signes d'idées et de comportements suicidaires et d'envisager un traitement approprié. . Il faut conseiller aux patients (et aux personnes qui en prennent soin) de consulter un médecin en cas d'apparition de signes d'idéation ou de comportement suicidaires.

Carbapénème:

L'utilisation concomitante de valproate et de carbapénème n'est pas recommandé.

Les patients présentant une maladie mitochondriale connue ou soupçonnée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène POLG codé de manière nucléaire. En particulier, une insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés au foie ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations dans le gène de l'enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par ex. Syndrome d'Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d'un trouble lié à POLG, notamment une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état épileptique au moment de la présentation, des retards de développement. , régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura occipitale. Le test de mutation POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir rubrique 4.3).

4.4.2 Précautions

Tests hématologiques:

Des analyses de sang (numération des cellules sanguines, y compris la numération plaquettaire, la durée des saignements et la coagulation) sont recommandées avant le début du traitement ou avant la chirurgie, ainsi qu'en cas d'ecchymose ou de saignement spontané (voir rubrique 4.8).

Renal insufficiency:

Chez les patients insuffisants rénaux, il peut être nécessaire de diminuer la posologie.

La surveillance des concentrations plasmatiques pouvant être trompeuse, la posologie doit être ajustée en fonction du suivi clinique (voir rubriques 4.2 et 5.2.).

Patients atteints de lupus érythémateux systémique:

Bien que des troubles immunitaires n'aient été que rarement observés lors de l'utilisation de valproate de sodium, le bénéfice potentiel du valproate de sodium doit être pesé par rapport à son risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique Section 4.8 Effets indésirables).

Troubles du cycle de l'urée:

En cas de suspicion de déficience enzymatique du cycle de l'urée, des examens métaboliques doivent être effectués avant le traitement en raison du risque d'hyperammoniémie avec sodium. valproate (voir rubrique 4.3).

Gain de poids:

Le valproate de sodium provoque très couramment une prise de poids qui peut être marquée et progressive. Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour la minimiser (voir rubrique 4.8).

Patients diabétiques:

Le valproate de sodium est éliminé principalement par les reins, en partie sous forme de corps cétoniques; cela peut donner de faux positifs lors des tests d'urine sur d'éventuels diabétiques.

Déficit en Carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II:

Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être averti du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate de sodium.

Alcool:

La prise d'alcool n'est pas recommandée pendant le traitement par le valproate.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments Produits et autres formes d'interactions

4.5.1 Effets du valproate de sodium sur d'autres médicaments

Antipsychotiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines

Le valproate de sodium peut potentialiser l'effet d'autres psychotropes tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; Par conséquent, une surveillance clinique est conseillée et la posologie des autres psychotropes doit être ajustée le cas échéant.

En particulier, une étude clinique a suggéré que l’ajout d’olanzapine au valproate ou au traitement au lithium pourrait augmenter de manière significative le risque de certains effets indésirables. événements associés à l'olanzapine, par exemple neutropénie, tremblement, bouche sèche, augmentation de l'appétit et du gain de poids, trouble de la parole et somnolence.

Lithium

Le valproate de sodium n'a aucun effet sur les taux de lithium sérique.

Olanzapine

L'acide valproïque peut diminuer la concentration plasmatique de l'olanzapine.

Phénobarbital

Le valproate de sodium augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison de l'inhibition du catabolisme hépatique) et une sédation peut survenir, en particulier chez les enfants. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée tout au long des 15 premiers jours de traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation et détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital, le cas échéant.

Primidone

Le valproate de sodium augmente les taux plasmatiques de primidone en exacerbant ses effets indésirables (tels que la sédation); ces signes cessent avec le traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début du traitement combiné, avec adaptation de la posologie, le cas échéant.

Phénytoïne

Le valproate de sodium diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne. De plus, le valproate de sodium augmente la forme libre de phénytoïne avec les symptômes de surdosage possibles (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et réduit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée. lorsque les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont déterminées, la forme libre doit être évaluée.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée lorsque le valproate de sodium était administré avec de la carbamazépine, ce dernier pouvant potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début du traitement combiné, avec un ajustement de la posologie, le cas échéant.

Lamotrigine

Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente sa demi-vie moyenne de près de deux fois. Cette interaction peut entraîner une toxicité accrue de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées graves. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses doivent être ajustées (la dose de lamotrigine diminuée) le cas échéant.

Felbamate

L'acide valproïque peut diminuer jusqu'à 16% la clairance moyenne du felbamate.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. Il faut être prudent, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus important dans cette population.

Propofol

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation du taux de propofol dans le sang. En cas d'administration concomitante de valproate, une réduction de la dose de propofol doit être envisagée.

Zidovudine

Le valproate de sodium peut augmenter les concentrations plasmatiques de zidovudine, entraînant un accroissement de la toxicité de la zidovudine.

Nimodipine

L'exposition à la nimodipine peut être augmentée de 50% chez les patients traités de manière concomitante par le valproate de sodium et la nimodipine. La dose de nimodipine doit donc être diminuée en cas d'hypotension.

Témozolomide

La co-administration de témozolomide et de valproate de sodium peut entraîner une légère diminution de la clairance du témozolomide qui n’est pas jugée cliniquement pertinente.

4.5.2 Effets d'autres médicaments sur le valproate de sodium || 766

Anti-epileptics

Antiépileptiques ayant un effet inducteur enzymatique (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine || | 773 ) decrease valproic acid plasma concentrations. Dosages should be adjusted according to clinical response and blood levels in case of combined therapy.

Les taux de métabolites de l'acide valproïque peuvent être augmentés en cas d'utilisation concomitante avec phénytoïne || 777 or phenobarbital. Par conséquent, les patients traités avec ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes d'hyperammoniémie.

D'autre part, l'association du felbamate et du valproate de sodium diminue la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50% et, par conséquent, augmente les concentrations plasmatiques d'acide valproïque. La posologie du valproate de sodium doit être surveillée.

Antipaludiques

La méfloquine et la chloroquine augmentent le métabolisme de l'acide valproïque et peuvent faire baisser le seuil convulsif; par conséquent, des crises d'épilepsie peuvent survenir en cas de traitement combiné. Par conséquent, la posologie du valproate de sodium peut nécessiter un ajustement.

Agents fortement liés aux protéines

En cas d'utilisation concomitante de valproate de sodium et agents fortement liés aux protéines ( par exemple aspirine), les concentrations plasmatiques d'acide valproïque libre peuvent être augmentées.

Anticoagulants dont le facteur dépend de la vitamine K

L'effet anticoagulant de la warfarine et des autres anticoagulants à la coumarine peuvent être augmentés après le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques par l'acide valproïque. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé.

Cimétidine ou érythromycine

Les concentrations plasmatiques d'acide valproïque peuvent être augmentées (en raison d'un métabolisme hépatique réduit) en cas d'utilisation concomitante aveccimetidine ou érythromycine.

Antibiotiques du carbapénème (tels que panipénème, imipénème et méropénème)

Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été signalées lorsqu’il est co-administré avec des carbapénèmes, ce qui entraîne une diminution de 60 à 100% des taux d’acide valproïque en deux jours, parfois associée à des convulsions. En raison de l'apparition rapide et de l'ampleur de la diminution, l'administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés sous acide valproïque doit être évitée (rubrique 4.4). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, une surveillance étroite des taux sanguins d'acide valproïque doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine peut diminuer les taux sanguins d'acide valproïque, entraînant un manque d'effet thérapeutique. . Par conséquent, une adaptation posologique du valproate peut être nécessaire lors de l'administration concomitante de rifampicine.

Inhibiteurs de protéase

Inhibiteurs de protéase tels que lopinavir et ritonavir diminution du valproate taux plasmatique lors de la co-administration.

Cholestyramine

La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate lors de la co-administration.

Produits contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes

Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) impliqués dans la glucuronidation du valproate et peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui entraînerait une diminution de la concentration sérique de valproate et une possible diminution efficacité du valproate (voir rubrique 4.4). Envisagez de surveiller les taux sériques de valproate.

Par contre, le valproate n'a pas d'effet inducteur enzymatique; par conséquent, le valproate ne réduit pas l'efficacité des agents estroprogestatifs chez les femmes recevant une contraception hormonale.

4.5.3 Autres interactions

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de valproate de sodium en association avec de nouveaux médicaments anti- épileptiques dont la pharmacodynamique peut ne pas être bien établie.

Administration concomitante de valproate et de topiramate ou acétazolamidehas been associated with encephalopathy and/or hyperammonaemia. In patients taking these two drugs, careful monitoring of signs and symptoms is advised in particularly at-risk patients such as those with pre-existing encephalopathy.

Quetiapine

L'administration concomitante de valproate de sodium et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie / leucopénie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement || 914

• Valproate is contraindicated as treatment for epilepsy during pregnancy unless there is no suitable alternative to treat epilepsy.

• Valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer si les conditions du programme de prévention de la grossesse ne sont pas remplies (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Risque d'exposition pendant la grossesse lié au valproate

Les deux La monothérapie au valproate et la polythérapie au valproate sont associées à une grossesse anormale. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique, y compris le valproate, est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate en monothérapie.

Tératogénicité et effets sur le développement

Malformations congénitales

Les données issues d'une méta-analyse (comprenant des registres et des études de cohortes) ont montré que 10,73% des enfants de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie pendant la grossesse souffraient de malformations congénitales (IC 95%: 8,16 - 13,29). Il s'agit d'un risque de malformations majeures plus important que pour la population générale, pour laquelle le risque est d'environ 2 à 3%. Le risque est fonction de la dose, mais un seuil de dose en deçà duquel aucun risque n'existe ne peut être établi.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations les plus courantes sont les anomalies du tube neural , dysmorphie faciale, fente labiale et palatine, craniosténose, anomalies cardiaques, rénales et urogénitales, anomalies des membres (y compris aplasie bilatérale du radius) et anomalies multiples impliquant Différents systèmes corporels.

Troubles du développement

Selon des données, l'exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble dépendre de la dose, mais une dose seuil en deçà de laquelle aucun risque n'existe, ne peut être établie sur la base des données disponibles. La période de gestation exacte associée à ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40% des cas retard dans leur développement précoce, comme parler et marcher plus tard, capacités intellectuelles plus faibles, compétences linguistiques médiocres (expression et compréhension) et problèmes de mémoire.

quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d'âge scolaire (âgés de 6 ans) avec les antécédents d'exposition au valproate in utero étaient en moyenne 7 à 10 points inférieurs à ceux des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.

Il existe peu de données sur les résultats à long terme. || | 958

Available data show that children exposed to valproate in utero are at increased risk of autistic spectrum disorder (approximately three-fold) and childhood autism (approximately five-fold) compared with the general study population.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble de déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH).

Les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et la section 4.4)

Produits contenant des œstrogènes

Les produits contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui entraînerait une diminution de la concentration sérique de valproate et diminution de l'efficacité du valproate (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Si une femme envisage une grossesse

Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit Réévaluer le traitement par le valproate et envisager d'autres options thérapeutiques. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir rubrique 4.4). Si le changement n'est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques du valproate pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée en matière de planification familiale.

Femmes enceintes

Valproate en tant que traitement l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, à moins qu’il n’existe aucun autre traitement approprié (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si une femme prenant du valproate tombe enceinte, elle doit être immédiatement référée à un spécialiste pour envisager d'autres options de traitement.

Pendant la grossesse, les convulsions toniques-cloniques maternelles et l'état épileptique avec hypoxie peuvent entraîner un risque de décès particulier pour la mère et l'enfant à naître.

Si, malgré les risques connus du valproate pendant la grossesse et dans des circonstances exceptionnelles, une femme enceinte doit recevoir du valproate pour le traitement de l'épilepsie, il est recommandé de:

• Utilisez la dose efficace la plus faible et divisez la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée.

• L'utilisation d'une formulation à libération prolongée peut être préférable à d'autres formulations thérapeutiques afin d'éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées (voir rubrique 4.2).

Tous les patients ayant une grossesse exposée au valproate et leurs partenaires doivent être référés un spécialiste expérimenté en médecine prénatale pour l'évaluation et le conseil concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être mise en place pour détecter la possibilité d’anomalies du tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en folate avant la grossesse peut réduire le risque d'anomalies du tube neural pouvant survenir à toutes les grossesses. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu’il prévient les malformations congénitales ou les malformations à la suite de l’exposition au valproate.

Risque chez le nouveau-né

- Des cas de syndrome hémorragique ont été rapportés très rarement chez des nouveau-nés les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, à une hypofibrinogénémie et / ou à une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs de vitamine K induits par les inducteurs de phénobarbital et enzymatiques. Par conséquent, la numération plaquettaire, la concentration plasmatique de fibrinogène, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent être étudiés chez le nouveau-né.

- Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

- Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère a pris du valproate pendant la grossesse.

- Un syndrome de sevrage (notamment agitation, irritabilité, hyper-excitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris valproate au cours du dernier trimestre de leur grossesse.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel et sa concentration varie de 1% à 10% des taux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été mis en évidence chez les nouveau-nés / nourrissons allaités de femmes traitées (voir rubrique 4.8).

Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou de cesser le traitement par le valproate en tenant compte de ses avantages.

Fertility

Aménorrhée, ovaires polykystiques et élévation du taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes utilisant du valproate (voir rubrique 4.8). ). L'administration de valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'utilisation de valproate de sodium peut permettre de maîtriser les crises, de sorte que le patient peut prétendre à un permis de conduire.

être averti du risque de somnolence transitoire, en particulier en cas de polythérapie anticonvulsive ou d'association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5).

4.8 Effets indésirables

La fréquence nominale CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant:

Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1>

Peu commun (≥ 1/1 000 à <1) / 100); Rare (≥ 1/10 000 à <1>

Très rare (<1>

Affections congénitales, familiales et génétiques:

Malformations congénitales et troubles du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Troubles de l'hépatobiliaire:

Fréquent: lésion hépatique. (voir rubrique 4.4.1).

Lésions hépatiques, y compris parfois une insuffisance hépatique ayant entraîné la mort, a été rapporté (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.1). Une augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, particulièrement au début du traitement, et peut être transitoire (voir rubrique 4.4.1).

Troubles gastro-intestinaux:

Très fréquents: nausées

Common: vomiting, gingival disorder (mainly gingival hyperplasia), stomatitis, gastralgia, diarrhoea

Les effets indésirables susmentionnés se produisent fréquemment au début du traitement, mais ils disparaissent généralement après quelques jours sans interruption du traitement. Ces problèmes peuvent généralement être surmontés en prenant du valproate de sodium avec ou après les repas.

Peu fréquent: pancréatite, parfois mortelle (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux:

Très fréquent: tremblements || 1080

Common: extrapyramidal disorder, stupor*, somnolence, convulsion*, memory impairment, headache, nystagmus

Peu fréquent: coma *, encéphalopathie, léthargie * (voir ci-dessous), parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, convulsions aggravées (voir section 4.4).

Rare: démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, trouble cognitif, diplopie.

Des cas de sédation ont été rapportés, généralement en association avec d'autres anticonvulsifs. En monothérapie, elle est apparue en début de traitement à de rares occasions et est généralement transitoire.

* De rares cas de léthargie progressant parfois vers la stupeur, parfois accompagnés d'hallucinations ou de convulsions. L'encéphalopathie et le coma ont très rarement été observés. Ces cas ont souvent été associés à une dose initiale trop élevée ou à une augmentation progressive de la posologie ou à l'utilisation concomitante d'autres anticonvulsifs, notamment le phénobarbital ou le topiramate. Ils ont généralement été réversibles lors de l'arrêt du traitement ou de la réduction de la posologie.

Une augmentation de la vigilance peut survenir. ceci est généralement bénéfique, mais il est parfois fait état d'agression, d'hyperactivité et de détérioration du comportement.

Troubles psychiatriques:

Fréquent: état confusionnel, agression *, agitation *, trouble de l'attention *, hallucinations .

Rares: comportements anormaux *, hyperactivité psychomotrice *, trouble de l'apprentissage *

* Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent: hyponatrémie, prise de poids *.

* L’accroissement du poids doit être surveillé de près, car il s’agit d’un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4). )

Rares: obésité, hyperammoniémie * (voir rubrique 4.4.2)

* Les cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans modification de la fonction hépatique peuvent être transitoires et ne doivent en aucun cas interrompre le traitement.

Toutefois, ils peuvent se manifester cliniquement par des vomissements, une ataxie et un assombrissement croissant de la conscience. En cas d'apparition de ces symptômes, le valproate de sodium doit être interrompu.

Une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques a également été rapportée (voir rubrique 4.4.2). Dans de tels cas, des investigations complémentaires devraient être envisagées.

Troubles endocriniens:

Peu fréquent: Syndrome de sécrétion inappropriée de l’ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type masculin, et / ou androgène augmenté).

Rare: hypothyroïdie (voir rubrique 4.6)

Affections du système sanguin et lymphatique:

Fréquent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4.2).

Peu fréquent: pancytopénie, leucopénie.

L'image du sang est revenue à la normale lorsque le médicament a été arrêté.

Rare: insuffisance de la moelle osseuse, y compris aplasie pure des globules rouges, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Des cas isolés de réduction du fibrinogène dans le sang et / ou d'augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés. généralement sans signes cliniques associés et en particulier à des doses élevées (le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l'agrégation plaquettaire). Des ecchymoses ou des saignements spontanés sont une indication du retrait du médicament en attente d'une investigation (voir rubrique 4.6).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: troubles du lit et de la couche d'ongle, hypersensibilité, transitoire. et / ou une alopécie liée à la dose (perte de cheveux). La repousse commence normalement au bout de six mois, bien que les cheveux puissent devenir plus bouclés qu'auparavant.

Peu fréquents: œdème de Quincke, éruption cutanée (risque accru avec la lamotrigine concomitante - voir Section 4.5), trouble des cheveux (texture des cheveux anormale, changement de couleur, croissance pileuse anormale). || 1153

Rare: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme,

Éruption cutanée avec syndrome d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS). || | 1158

Reproductive system and breast disorders:

Fréquent: dysménorrhée

Peu fréquent: aménorrhée

Rare: infertilité masculine, ovaires polykystiques

Very rarely gynaecomastia has occurred.

Troubles vasculaires:

Fréquent: hémorragie (voir rubriques 4.4.2 et 4.6).

Peu fréquent: vasculite

Troubles de l'oreille et du labyrinthe:

Fréquent: Surdité, aucune relation de cause à effet n'a été établie.

Troubles rénaux et urinaires:

Fréquent: incontinence urinaire

Peu fréquent: insuffisance rénale. | 119 | Rare: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (anomalie de la fonction tubulaire rénale proximale donnant lieu à la glycosurie, à l'acide aminé, à la phosphaturie et à l'uricosurie), associé au traitement par le valproate de sodium, mais le mode d'action est pas encore connu.

Rare: enuresis, tubulointerstitial nephritis, reversible Fanconi syndrome (a defect in proximal renal tubular function giving rise to glycosuria, amino aciduria, phosphaturia, and uricosuria) associated with sodium valproate therapy, but the mode of action is as yet unclear.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Peu fréquent: hypothermie, œdème périphérique non grave.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: || | 1203

Uncommon: bone mineral density decreased, osteopenia, osteoporosis and fractures in patients on long-term therapy with sodium valproate. The mechanism by which sodium valproate affects bone metabolism has not been identified.

Rare: lupus érythémateux disséminé, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4.2)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: | || 1211

Uncommon: pleural effusion

Investigations:

Rare: diminution des facteurs de coagulation (au moins un), tests de coagulation anormaux (tels que temps de prothrombine prolongé, thromboplastine partielle activée temps prolongé, temps de thrombine prolongé, INR prolongé) (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes):

Rare: syndrome myélodysplasique

Déclaration d'effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans le Google Play ou le Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentel ou volontaire de valproate de sodium ont été rapportés.

À des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 5 à 6 fois les concentrations thérapeutiques maximales, il ne devrait pas y avoir de symptômes autres que des nausées, des vomissements et des vertiges.

Les signes d'un surdosage aigu et massif, c'est-à-dire une concentration plasmatique de 10 à 20 fois les concentrations thérapeutiques maximales, incluent généralement une dépression du système nerveux central ou un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie , myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus / choc circulatoire. Une issue favorable est habituelle, mais certains décès sont survenus après un surdosage massif.

Les symptômes peuvent toutefois varier et des convulsions ont été rapportées en présence de concentrations plasmatiques très élevées (voir rubrique 5.2). Des cas d'hypertension intracrânienne liés à un œdème cérébral ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations de valproate de sodium peut provoquer une hypernatrémie en cas de surdosage.

La prise en charge du surdosage en milieu hospitalier doit être symptomatique, avec notamment une surveillance cardiorespiratoire. Un lavage gastrique peut être utile jusqu'à 10 à 12 heures après l'ingestion.

L'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés, parfois en association avec du charbon activé administré par voie orale.

En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès. || | 1262

5. Pharmacological properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03AG01

Le mode d'action le plus probable du valproate de sodium est la potentialisation du action inhibitrice de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) par une action sur la synthèse ou le métabolisme ultérieur du GABA.

Dans certaines études in vitro, il a été signalé que le valproate de sodium pourrait stimuler la réplication du VIH, mais des études sur le sang périphérique Les cellules mononucléées de sujets infectés par le VIH montrent que le valproate de sodium n’a pas d’effet analogue à celui d’un mitogène sur la réplication du VIH. En effet, l'effet du valproate de sodium sur la réplication du VIH ex-vivo est très variable, sa quantité modeste, ne semble pas être liée à la dose et n'a pas été documenté chez l'homme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

In patients with severe renal insufficiency it may be necessary to alter dosage in accordance with free plasma valproic acid levels.

La gamme thérapeutique efficace rapportée pour les concentrations plasmatiques d'acide valproïque est comprise entre 40 et 100 mg / litre (278 à 694 micromoles / litre). Cette plage rapportée peut dépendre du moment de l'échantillonnage et de la présence de la co-médication. Le pourcentage de médicament libre (non lié) est généralement compris entre 6% et 15% du taux plasmatique total. Une incidence accrue d'effets indésirables peut survenir avec des concentrations plasmatiques supérieures à la plage thérapeutique effective.

Les effets pharmacologiques (ou thérapeutiques) du valproate de sodium peuvent ne pas être clairement corrélés avec l'acide valproïque plasmatique total ou libre (non lié) Métabolisme

Metabolism

La biotransformation du valproate est principalement la glucuronidation (~ 40%), principalement via UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.

La demi-vie du valproate de sodium serait généralement comprise entre 8 et 20 heures. Il est généralement plus court chez les enfants.

Interaction avec les produits contenant des œstrogènes

Une variabilité interindividuelle a été notée. Les données sont insuffisantes pour établir une relation solide PK-PD résultant de cette interaction PK.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n'y a pas d'autres données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui n'ont pas été inclus dans le corps du texte.

6. Caractéristiques pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline anhydre

Silice colloïdale anhydre méthylée

Gélatine hydrolysée par voie enzymatique

Béhénate de calcium

Talc

Tablette Enrobage

Copolymère d'acide méthacrylique

Talc

Triacétine

Dioxyde de titane

Macrogol 6000

6.2 Incompatibilités

Aucun connu || | 1338

6.3 Shelf life

2 ans dans un récipient en polypropylène ou en polyéthylène ou des bouteilles en verre.

2 ans dans des plaquettes alvéolées en PVC / PVDC et en aluminium. || 1344

6.4 Special precautions for storage

Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Un récipient ou des flacons en verre ou en verre contenant 100 comprimés.

Plaquettes alvéolées en film rigide de PVC / PVDC et feuille d'aluminium de 10 comprimés à utiliser multiples de 5, 6 ou 10, pour des conditionnements de 10, 30, 50, 60 ou 100 comprimés.

Not all pack sizes may be marketed.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Aucune.

7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Zone industrielle de Wrexham

Wrexham LL13 9UF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) de l'autorisation de mise sur le marché

PL 29831/0189

9. Date de première autorisation / renouvellement de l'autorisation

24/07/2007

10. Date de révision du texte

19/12/2018